由CYP3A催化代谢的免疫抑制剂体内代谢生物标志物研究

免疫抑制剂的合理使用是器官移植后药学监护的重要内容。寻找该类药物体内代谢的生物标志物，对于制定合理的给药方案具有重要临床意义。常用的免疫抑制剂如环抱霉素A、他克莫司、西罗莫司等，结构类似，均为CYP3A催化代谢的生物药剂学分类（BCS）II类药物，且均为P-gp的底物。由于该类药物吸收较慢，所以体内代谢不仅取决于CYP3A活性，还与p-gp密切相关。内源性氢化可的松及可的松6β-羟基化代谢（HOM）由CYP3A催化，且均为p-gp的底物，属于BCSII类，无论代谢特征还是生物药剂学特征均与该类免疫抑制剂类似。前期研究建立了评价HOM方法，并在105例肾移植患者中证实，HOM与环抱霉素谷浓度密切相关，这提示，HOM可能可以用作评价该类药物体内代谢的生物标志。该课题研究HOM是否可以用作环抱霉素、他克莫司及西罗莫斯体内代谢的生物标志物，并建立相关数学模型，为临床制定合理的给药方案提供依据。

本研究首次将药物代谢特征和生物药剂学特征相结合，考察内源性氢化可的松及可的松的6β-羟基化代谢率是否可以用作免疫抑制剂体内代谢的生物标志物，并在肾移植患者中构建尿中(6β-OHF+6β-OHE)/(F+E)（HOM）与环孢素、他克莫司稳态谷浓度的数学模型，为临床个体化用药提供一种全新的监测指标。结果表明，环孢素软胶囊属于BCS I类，他克莫司胶囊和西罗莫司片属于BCS II类。免疫抑制剂与氢化可的松、可的松在肝微粒体中的代谢具有显著相关性，相关系数位于0.929-0.952之间（p＜0.01）。在健康志愿者中，氢化可的松及可的松的总6β-羟基化清除率（CL(6β)-E+F）与环孢素口服清除率（CL/F）之间具有显著相关性（p＜0.005），而与他克莫司、西罗莫司无相关性。在CYP3A5*3/*3基因型受试者中，CL(6β)-E+F与三种免疫抑制剂的AUClast之间高度相关，相关系数位于0.771-0.893之间（p＜0.05）。而尿中HOM仅与环孢素和他克莫司的AUClast相关联。HOM、身高和AST对肾移植患者环孢素血药浓度剂量比有显著影响，其回归模型为：C/D=4.025-0.056*HOM-0.018* Height +0.012*AST，R2为0.405。同理，预测他克莫司血药浓度剂量比的回归模型为：C/D=2.799-0.164*HOM-1.341* CYP3A5 +0.033*Age，R2为0.244。另一方面，环孢素稳定剂量与尿中HOM的回归模型为：D=187.509+3.925*HOM-0.001* POT -0.922*ALT，R2为0.243。而预测他克莫司稳定剂量的回归模型为：D=2.779+0.130*HOM-0.000021* POT +0.946* CYP3A5+0.049*Pred-0.041*TBIL-0.019*Age+0.015*BW，R2为0.449。综上所述，BCS I类制剂可弱化肠道CYP3A作用，与氢化可的松及可的松代谢的相关性强于BCS II类制剂。在CYP3A5非表达者中，免疫抑制剂代谢与氢化可的松及可的松的6β-羟基化代谢具有较好相关性。以尿中HOM为基础，结合患者其他遗传和非遗传因素，可在一定程度上建立环孢素、他克莫司稳态谷浓度及稳定剂量的预测方程，但是仅可以解释个体变异24.3%-44.9%的原因。