Fbw7功能失活在弥漫大B细胞淋巴瘤增殖侵袭等过程中的作用

弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤中最常见的一种类型，危害极大。Fbw7作为肿瘤抑制基因的作用日益引起重视。我们前期研究发现Fbw7 基因异常参与了DLBCL 的增殖及侵袭进程。本项目拟通过观察内源性Fbw7 功能缺失及外源性沉默Fbw7 功能的DLBCL细胞系中mTOR 信号通路活性的变化及其对DLBCL 细胞周期、增殖及侵袭的影响；转染Fbw7表达载体恢复Fbw7 功能能否逆转上述变化；检测Fbw7 基因失活的方式并探讨Fbw7 对下游 信号通路调控的真实情况。期望探明Fbw7 是否因其功能缺失所致mTOR 信号通路活化而影响了DLBCL 细胞周期、增殖及侵袭过程；并力图阐述Fbw7 基因失活的方式以及调控mTOR 信号通路的机制。本课题的研究有助于Fbw7 在DLBCL 发生发展过程作用的理解；同时为DLBCL 的进展、预后判断及治疗靶点的选择提供基础。

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL）是淋巴瘤中最常见的一种类型，危害极大，约占新发非霍奇金淋巴瘤的40%。 基因表达谱分析将DLBCL划分为生发中心B细胞（GCB）型与活化B细胞（ABC）型，ABC型较GCB型患者预后差。Fbw7 作为肿瘤抑制基因的作用日益引起重视。我们前期研究发现 Fbw7 基因异常参与了 DLBCL 的增殖及侵袭进程，且Fbw7在ABC型DLBCL中表达显著低于GCB型。本研究为解决上述问题设计了一系列的实验。首先，我们调查了 Fbw7在DLBCL中的基因突变、缺失及启动子区甲基化情况，并未发现显著意义的结果。进一步研究中，我们通过干扰Fbw7表达研究GCB型DLBCL细胞的增殖、周期及活化mTOR信号通路的变化，发现干扰Fbw7促进GCB型DLBCL细胞的增殖。除此之外，我们在ABC型DLBCL中的研究发现，Fbw7通过靶向Stat3并促进其泛素化降解进而促进ABC型DLBCL细胞凋亡。在ABC-DLBCL细胞中，过表达Fbw7减少了细胞活力并促进细胞凋亡；重要的是，Fbw7的表达降低Stat3与pStat3（Tyr705）的稳定性，Fbw7通过与Stat3、pStat3（Tyr705）相互作用来调控后者的泛素化降解；Fbw7的过表达使Stat3下游靶基因Myc, Survivin, Mcl-1, Pim-1, Bcl-2与Bcl-xl的mRNA表达下调；同时，在DLBCL的组织样品的免疫组织化学染色也验证了Fbw7与pStat3的负相关关系。本课题的研究有助于 Fbw7 在 DLBCL 作用的理解；同时为 DLBCL 的进展、预后判断及治疗靶点的选择提供基础。