EFNB1促进弥漫大B细胞淋巴瘤侵袭中枢神经系统的作用及机制

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) invasion of the central nervous system（CNS） is one of the important reasons for drug resistance and recurrence of DLBCL. It is important to explore the molecular mechanism of DLBCL invasion for early diagnosis and treatment of DLBCL. Our preliminary results showed that receptor tyrosine kinase EFNB1 could promote the invasion of DLBCL, and up-regulate the expression of cell adhesion molecules VCAM1 and CD63 in EFNB1 overexpressed lymphoma, suggesting that EFNB1 up-regulation of VCAM1/CD63 may be one of the key reasons for the invasion of DLBCL. This project intends to study: the clinical correlation between EFNB1 and relapsed refractory DLBCL; the molecular mechanism of of EFNB1/Eph-receptor targeting proteins and their phosphorylation to regulate VCAM1/CD63; the screening of highly selective anti-tumor drugs for EFNB1 high-expression lymphoma. This study will provide an important theoretical basis for early diagnosis and precise treatment of invasive DLBCL.

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）侵袭中枢神经系统（CNS），是DLBCL出现耐药和复发的重要原因之一，探究DLBCL侵袭的分子机制对于侵袭性DLBCL的早期诊治具有重要意义。我们的预实验结果发现，受体酪氨酸激酶EFNB1能够促进DLBCL获得侵袭能力，并且在EFNB1过表达淋巴瘤中细胞黏附分子VCAM1和CD63上调表达，这提示EFNB1上调VCAM1/CD63可能是DLBCL获得侵袭能力的关键原因之一。本项目拟研究：EFNB1与侵袭性DLBCL的临床相关性；EFNB1及受体的靶蛋白及磷酸化修饰调控VCAM1/CD63的分子机制；筛选针对EFNB1高表达淋巴瘤的高选择性抗肿瘤药物。本项研究工作将为侵袭性DLBCL的早期诊断和精准治疗提供重要的理论基础。

淋巴结外散播是恶性B细胞淋巴瘤的重要特征，与淋巴瘤恶性进展和耐药相关。前期研究发现EFNB1，一种单次跨膜酪氨酸激酶，在侵袭性淋巴瘤小鼠中异常高表达并可增强淋巴瘤的侵袭性。..本项目的研究内容主要包括三个方面，1，分析EFNB1的临床相关性，鉴定EFNB1作为药效预测分子标志物的潜力，2，构建具有淋巴结外侵犯能力的淋巴瘤模型，鉴定EFNB1促进淋巴瘤淋巴结外散播的分子机制，3，鉴定EFNB1的药物应答谱，开发淋巴瘤个体化精准用药策略。..本项目的主要研究结果如下，1，发现EFNB1的表达量与BCR信号通路靶向药和细胞毒药物的应答相关，其中发现EFNB1可促进SRC磷酸化而影响靶向药应答，EFNB1可促进STMN1的S28A磷酸化而增强细胞对长春新碱的敏感性。2，发现EFNB1可以促进淋巴瘤在淋巴结外散播，建立了淋巴结外散播淋巴瘤模型，发现受体小鼠中形成的淋巴瘤具有克隆性增生和异质性特征，非遗传机制是异质性淋巴瘤形成的重要原因。3，建立了克隆性敏感和克隆性耐药细胞模型，并发现Bcl2l1高表达是克隆性耐药形成的原因之一，提出低剂量Navitoclax与细胞毒药物的药物组合可显著提高细胞毒药物的敏感性，达到高效低毒的作用。..综上，我们的研究工作将为淋巴瘤的发生机制及药效预测等临床转化研究提供重要见解。主要科学意义如下，1，EFNB1及其磷酸化网络的鉴定将为理解EFNB1的生物学功能及影响药物应答的分子机制提供重要基础。2，由EFNB1高表达细胞构建的淋巴结外散播淋巴瘤模型，将为淋巴瘤的基础研究和作为临床前药效评价模型的应用研究提供重要研究模型。3，提出的低剂量Navitoclax与细胞毒药物的药物组合是提高药效和克服Bcl2l1耐药的潜在新型治疗策略。