在应激条件下p53参与介导的细胞竞争在小鼠胚胎发育中的作用和机制

Cell competition is a phenominon that neighboring cells compared their "fittness" and eliminated those that were less fit. Recent advances demonstrated that the removal of less fit cells was essential for longevity and tissue maintenance in Drosophila. In contrast, less is known on cell competition in mammalian system due to the lacks of proper models and biomarkers. In fact, a large amount of heterogenous cells existed in human body that may be derived from accumulating damage and could be potentially be detrimental during ageing and tumorigenesis. Our preliminary work indicated that moderate activation of the p53 pathway could eliminate cells in a mosaic setting during mouse developmenmt, but not in a homogenous setting, suggesting a cell competition type of pathway in action, different from the classical p53 downstream pathways. We will further explore the contribution and significance of such pathways in mouse embryonic development in the presence of stress. In addition, we will study the mechanisms on how stress signals initiate the cell competition in mice and help to identify biomarkers for cell competition in vivo. These studies aims to link damage, stress signalling and cell competition and elimination together and find novel insight in understanding of both ageing and cancer.

细胞竞争是一种组织内临近细胞之间通过比较“健康状态”而产生的淘汰亚健康状态细胞的现象。最近的研究显示亚健康状态细胞的清除对于果蝇的寿命及组织的维持具有至关重要的作用。相比之下，由于模型的匮乏和标志物的缺失，哺乳动物中有关细胞竞争的研究还处于滞后阶段。人体中含有大量可能来源于损伤积累的异质化的细胞，这些细胞与衰老和肿瘤发生有着不可忽视的联系。我们的前期研究表明，作为重要应激信号通路，p53的轻度激活能够导致细胞在小鼠嵌合体的状态下被淘汰，有别于p53经典的下游通路。我们将进一步探讨在应激条件下p53所介导的细胞竞争在小鼠胚胎发育中的作用，我们还将利用多种手段研究应激信号诱发细胞竞争的机制并鉴别新的生物标记物。这项研究旨在将细胞损伤、应激响应和细胞竞争与淘汰联系起来，为深入理解衰老和肿瘤发生的机制服务。

细胞应激反应是细胞应对来自细胞内外的各种应激刺激而产生的保护性或适应性的变化，与细胞的生存、功能和行为乃至组织与机体的健康息息相关。抑癌基因p53是控制细胞应激反应的一个关键因子，包括药物和射线引起的DNA损伤、核糖体应激、氧化损伤、能量缺乏在内的多种信号可以启动p53介导的应激响应，从而控制细胞的行为和命运。以往的研究主要集中在由较强的应激刺激所诱发的受p53控制的细胞周期控制、细胞凋亡和衰老等方面，对于较弱的应激信号对细胞的影响则通常被忽视了。然而在个体发育和组织稳态维持的过程中，存在大量异质化状态的可能具有轻微损伤的细胞，这类细胞的命运如何调控，能否被清除，目前还知之甚少。.为研究由持续性轻微应激信号引发的细胞应激反应, 本课题组利用了可以在体内轻微激活p53的小鼠遗传模型，在这种模型的细胞中p53的激活和由较低剂量的X射线或化疗药物所诱发的程度相当。结合体内遗传标记系统，本研究发现虽然由相同遗传构成的p53轻微激活的小鼠可以正常发育和存活，但在由p53轻微激活细胞与正常细胞混合的镶嵌型小鼠中，p53轻微激活细胞和周边其它细胞相比生长变慢，克隆形成能力弱，在胚胎发育过程中逐渐被淘汰，显示其在组织中多细胞竞争环境下的生长劣势。在成体镶嵌型小鼠中，快速更新的骨髓、脾脏和睾丸等组织同样存在p53轻微激活细胞被逐渐被淘汰的现象。细胞竞争是在果蝇中发现的一种机体清除处于亚健康状态细胞以保持整体健康的重要机制，但在哺乳动物中研究较少。本课题的研究结果不仅揭示了p53轻微激活时的一种具有广泛意义的细胞命运决定方式，还将细胞应激与细胞竞争紧密联系起来，为发育、衰老和肿瘤发生的研究提供了新的视点和思路。