p53信号通路影响肿瘤恶化的机制及阻断肿瘤恶化的新策略研究

肿瘤的发生、发展乃至转移是由多个基因失调及突变积累所决定的。这种演变过程的关键步骤在于肿瘤细胞侵染周边组织并开始转移，即通常所说的肿瘤恶化过程。目前临床在对晚期肿瘤的治疗上遇到了较大的困难，因此阐明抑制肿瘤恶化的关键信号通路对于寻求早期干预肿瘤的发生、发展具有重大意义，也可能成为人类最终控制肿瘤的重要策略。p53信号通路是细胞重要的抑癌通路，由于其功能众多，p53通路在细胞漫长的癌变过程中的关键功能及作用模式并不明确。有趣的是，p53发生突变的时间点通常是在肿瘤由良性到恶性的转化过程中，提示在此关键时间点p53具有重要的功能性。我们的前期工作首次揭示了p53的激活能够特异性地影响肿瘤细胞发生上皮-间充质转换，同时还可通过非细胞自主性的方式通过控制肿瘤微环境从而影响肿瘤细胞的行为。我们将进一步运用小鼠肿瘤恶化模型研究p53影响肿瘤恶化的作用机制，并探索运用p53激活剂进行肿瘤恶化阻断的策略。

慢性炎症和人类疾病发生和发展的紧密关联正受到越来越多的关注。其中，肿瘤的发生和发展是一个动态变化的过程，肿瘤的炎性微环境在肿瘤细胞的演化中扮演了不可或缺的重要角色，并与肿瘤患者的预后有着密切的联系。因此，深入理解核心信号通路在肿瘤炎性微环境中的作用将会帮助我们发现肿瘤治疗的新策略和途径。.作为核心的肿瘤抑制基因，p53在应激信号应答、细胞损伤修复及命运决定等方面起着至关重要的作用，大量的研究也集中在p53对上皮细胞自身的直接效应方面。本课题旨在研究p53信号通路抑制肿瘤发展和恶化的新机制。我们发现，p53信号通路通过对髓系细胞（主要是巨噬细胞）的功能和行为的影响，调控肿瘤炎性微环境，进而显著抑制小鼠肠道上皮肿瘤的发生、发展和恶化。这项研究显示，p53信号通路的激活能够下调炎症反应，降低肿瘤组织中的炎性细胞因子的表达,同时还参与抑制肿瘤周边的巨噬细胞向M2型的极化。由于肿瘤微环境存在炎性细胞的多样性和可塑性，这些新发现不仅揭示了p53抑癌的非细胞自主性机制和模式，还为利用p53小分子激活剂通过改造肿瘤微环境进行肿瘤治疗和干预提供了理论依据。这项工作已发表在Cell Reprts杂志。