hNRAGE调控p53蛋白稳定性的机制研究

抑癌基因p53在约半数的人类恶性肿瘤中发生突变，在p53野生型的肿瘤细胞中，其功能也常被抑制。人的NRAGE(hNRAGE)基因在部分肿瘤细胞中表达降低，我们的前期工作显示，hNRAGE能够结合并增加p53蛋白的稳定性，促进p53蛋白转录活性。通过RNA干扰方法，降低内源性hNRAGE的表达能够显著抑制紫外线诱导的p53蛋白激活和细胞凋亡。本课题旨在探索hNRAGE调控p53蛋白稳定性的作用机制，以及对肿瘤发生的影响。研究内容包括：1）确定p53蛋白与hNRAGE结合的最小结构域。；2）在体内外进行hNRAGE，Mdm2和p53竞争结合试验；3）分析hNRAGE是否抑制Mdm2对p53蛋白的泛素化和降解；4）我们已经成功构建了NRAGE基因敲除小鼠，将研究该小鼠模型对化学致癌物导致的皮肤癌的易感性。希望通过上述研究，拓宽p53调控领域的知识，获得hNRAGE影响肿瘤发生的直接证据。