p53家族蛋白调控细胞代谢的机制研究

近年来，随着癌症研究的深入发展，人们越来越认识到细胞代谢在肿瘤发生过程中的重要作用，代谢的改变是癌症发生的原因而不是癌症发展所造成的结果。肿瘤抑制因子p53在肿瘤抑制、细胞凋亡及DNA复制中的作用已被大量报导，但p53在代谢中的功能研究才刚刚起步。本项目旨在探索p53家族蛋白(p53、p63、p73)在糖代谢，主要是磷酸戊糖途径(PPP)中的调控机制，并阐明:1) p53通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD)抑制PPP途径的具体分子机制及生理意义；2)p73对G6PD转录调控的分子机制及生物学意义；3)p63是如何通过抑制6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)从而影响PPP的机理及其生理意义；p53、p63及p73是如何协调地调控PPP的分子基础是这一项目的重点。另外，将深入研究p53转录上调PRLM基因以调控脂类代谢的分子机制。最后也会对p53调控的非编码RNA在代谢中的作用加以探讨。

本重点项目《p53 家族蛋白调控细胞代谢的机制研究》经4年执行期后，已圆满完成了原定计划。课题组发现了p53及其家族蛋白p73通过G6PD参与了肿瘤代谢的磷酸戊糖途径，并提出了TAp73不是肿瘤抑制因子，而是肿瘤促进因子的慨念。课题组也发现在黑色素瘤中，p53不是传统意义上的肿瘤抑制因子，而是作为癌基因起作用的；在揭示了其作用机理的基础上，这一结论也在60多位黑色素瘤病人的肿瘤中获得验证（与澳大利亚科学家合作）。课题组还发现了长片段非编码lincRNA-p21在低氧调控下影响瓦伯格效应并阐明了其在肿瘤代谢中的作用机理。这些具有原创性的成果获得专业领域的高度认可，并被相关杂志广泛报道及引用。在本项目的支持下，共培养了10名博士研究生和5名硕士研究生，研究成果在Nature Cell Biology、Molecular Cell、EMBO J、PNAS 、Nature Communications等国际著名杂志上共发表论文18篇，同时已授权专利1项。