NRAGE在炎症诱发的肠癌发病过程中的作用及机制研究

越来越多的研究证据表明，炎症尤其是非感染性慢性炎症能够促进肿瘤发生。NRAGE是细胞内一种多功能的脚手架蛋白，细胞水平的研究证明，NRAGE能够抑制细胞的生长和迁移，促进细胞凋亡，被认为是一个潜在的抑癌基因，但到目前为止，尚未见在动物水平研究其抑癌作用的文献。我们现已获得NRAGE基因敲除小鼠，并且发现与野生型小鼠相比较，NRAGE基因敲除小鼠的巨噬细胞对LPS诱导的炎症反应更加敏感，细胞水平我们还发现NRAGE能够抑制炎症信号的重要分子NF-kappaB的转录活性。据此，我们推测NRAGE可能通过两种途径抑制肿瘤发生：1，直接抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡；2，通过抑制肿瘤微环境的炎症反应减少肿瘤发生。本课题计划利用NRAGE基因敲除小鼠，通过建立炎症诱发的小鼠结肠腺瘤模型，首次在动物水平研究NRAGE对肿瘤发生的影响；同时在细胞和分子水平研究这一作用的机制。

越来越多的研究证据表明，炎症尤其是非感染性慢性炎症能够促进肿瘤发生。NRAGE是细胞内一种多功能的脚手架蛋白，细胞水平的研究证明，NRAGE能够抑制细胞的生长和迁移，促进细胞凋亡，被认为是一个潜在的抑癌基因，但到目前为止，尚未见在动物水平研究其抑癌作用的文献。我们现已获得NRAGE基因敲除小鼠，并且发现与野生型小鼠相比较，NRAGE基因敲除小鼠的巨噬细胞对LPS诱导的炎症反应更加敏感，细胞水平我们还发现NRAGE能够抑制炎症信号的重要分子NF-kappaB的转录活性。据此，我们推测NRAGE可能通过两种途径抑制肿瘤发生：1，直接抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡；2，通过抑制肿瘤微环境的炎症反应减少肿瘤发生。本课题利用NRAGE基因敲除小鼠，通过建立炎症诱发的小鼠结肠腺瘤模型，首次在动物水平研究NRAGE对肿瘤发生的影响；同时在细胞和分子水平研究这一作用的机制。.研究结果包括：1，AOM+DSS诱发小鼠结肠癌模型的建立，起先我们采用常规2%DSS诱发 结肠炎症，结果由于NRAGE敲除小鼠对炎症反应非常敏感，7只KO鼠在第二轮DSS水喂食的 过程中便全部死亡，于是我们探索并采用1%DSS水三轮，共二十周的诱导方案，十四只KO 小鼠实验结束存活7只，且肿瘤发生个数及大小显著大于对照组，十四只对准组小鼠全部 存活；2，WT和KOiDSS诱导急性和慢性肠炎，检测一系列炎症因子的表达，结果显示除了 iNOS和IL-10，KO小鼠其他检测的炎症炎症均显著增加；3，检测了本底和炎症诱导的情 况下，WT和KO小鼠结肠细胞增殖、凋亡等分子指标。.在本研究项目的资助下，我们研究小组在NRAGE功能研究领域又有了一些新 的进展： 1，进一步深入研究NRAGE参与DNA修复的机制。有关NRAGE通过抑制PCNA泛素化降解，稳定PCNA的文章已 经发表(Carcinogenesis; 2014; Jul;35(7):1643-51)；2，NRAGE调控骨代谢，NRAGE功能缺失导致小鼠骨质疏松，相关文章已经发表在美国病理学杂志（AJP）。.在本项目的资助下，在动物水平，我们对NRAGE基因的功能认识有了新的进展。