基于Decorin基因甲基化调控的非小细胞肺癌转移的分子机制

癌细胞转移是肺癌患者预后不良的重要原因。我们前期工作证实了TGF-β信号通路与非小细胞肺癌(NSCLC)相关（Cancer Res,2009；Oncol Rep,2011）。鉴于TGF-β在癌症晚期扮演着促进癌细胞转移的角色和Decorin是一种存在于胞外基质中的TGF-β抑制剂，且我们的预实验表明Decorin基因启动子区CpG位点甲基化状态在高、低转移肺癌细胞株之间存在显著差异。因此提出假设：NSCLC转移过程可能存在基于Decorin基因甲基化的表观遗传调控机制。本项目拟运用启动子载体构建、甲基化位点克隆测序、实时定量PCR和染色体免疫共沉淀等技术，探索Decorin基因启动子区甲基化与NSCLC肿瘤细胞转移的关系，明确该区中可能导致Decorin基因表达异常的甲基化调控位点，阐明Decorin基因的表观遗传调控机制在NSCLC发生、发展中的作用，为临床预防、延缓肺癌转移提供新思路。

转化生长因子β（TGF-β）是细胞生理过程中普遍存在的、重要的调节因子，如调节细胞的增殖，迁移，侵袭和免疫监视。核心蛋白聚糖 Decorin（DCN ）是存在于细胞外基质、富含亮氨酸的小分子蛋白聚糖家族成员。DCN可以特异地结合TGF-β并部分阻断TGF-β的信号传导途径，从而抑制远端肿瘤，包括肺癌细胞的生长。有报道表明DCN的低表达与肺癌细胞的转移相关。然而，对于何种机制导致DCN的低表达并促进肺癌的转移尚不清楚。本研究发现: 在高转移性非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，DCN基因5'-UTR区甲基化的+58CpG与DCN mRNA表达降低有关。同时，+58CpG甲基化可能是导致AHR低招募到DCN 5'-UTR区的机制之一，从而增强磷酸化Smad3蛋白的表达、促进TGF-β/Smad信号，最终下调E-cadherin的表达。相关文章发表于International Journal Oncology、Lung Cancer 和 FASEB Journal等，并标注了资助号(81171894)。同时，基金资助培养了3名研究生。