结核分枝杆菌细胞壁多糖生物合成抑制剂的设计、合成及生物活性评价

Tuberculosis (TB) is an old infectious disease that continues to pose a significant threat to public health. The situation has become very severe in TB control due to the worldwide emergence of multidrug-resistant bacteria strains, confirming the urgent need to develop new means for the treatment of such infections. In this study, we present the potential anti-TB agents targeting GlmU, a key enzyme in the biosynthesis of Mycobacterial tuberculosis cell wall polysaccharide. The structure of proposed compounds is based on the natural substrate of GlmU, glucosamine-1-phosphate (GlcN-1-P). The synthesis and bioevaluation of a set of GlcN-1-P analogs are incorporated in the research program. Because these compounds have a unique structural feature (GlcN-1-P derivatives) and also an unique drug target (GlmU) compared to the conventional anti-TB drugs and the known lead compounds, this study may provide potential new anti-TB candidates with no drug resistance as well as diminished side effects.

全球日益严峻的结核病发病率上升趋势以及多重耐药菌株的出现使抗结核新药的研发受到了前所未有的重视，本项目以结核分枝杆菌细胞壁多糖生物合成中的关键酶GlmU为靶点，根据其天然底物的结构，设计和合成可抑制其酶活、进而抑制细菌生长的系列糖类小分子化合物，并探讨活性作用机制。与传统抗结核药物和在研的先导化合物相比较，本项目拟开发的抑制剂作用靶点新颖，结构独特（磷酸氨基糖衍生物），应具有抗药性低和副作用小等优点。目前国内外关于此类抑制剂的研究只有申请人课题组的一篇报道，本课题的完成可提供系列新型抗结核先导化合物，并为抗结核药物的发现提供一条新的思路。

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性疾病，在全球范围仍然是最严重的公共卫生威胁之一。耐药分枝杆菌的出现更使得结核病的防治面临严峻的挑战。发展抗结核新型药物对于有效防治结核病具有重要的意义。本项目以结核分枝杆菌细胞壁多糖合成中的关键双功能酶GlmU为靶点，设计并以较高的产率合成了6种GlmU底物类似物并进行了系统的结构表征。酶活测试表明，这些底物类似物与其天然底物相似，与GlmU酶都具有较高的亲和力。但抑菌实验表明这些化合物对模型菌—牛型结核杆菌的生长并没有明显的抑制作用。通过对牛型结核杆菌细胞壁肽聚糖组份的提取和鉴定，发现合成的类似物存在于细菌的肽聚糖中； 合成的6-N3的类似物与细菌共培养后，荧光素DBCO- Fluor545可被标记到细菌表面，以上机制研究证明这些底物类似物可被牛型结核杆菌有效利用，进入其细胞壁代谢途径。 基于以上发现，合成的GlmU底物类似物可用于结核杆菌细胞膜肽聚糖的精确定位，为相关药物的研发及其作用机制研究提供新的方法。