基于分子网络建模的癌症发生发展机制的系统生物学研究

近年来，国际上已逐步开展了基于分子生物网络的癌症等复杂疾病系统生物学研究，取得的初步成果展现了其基础理论研究意义和潜在的应用价值。.本项目基于网络系统生物学理论和方法，充分整合、利用新一代测序和表达谱等高通量数据及临床医学数据，对癌症的发生与发展进行分子网络建模、拓扑结构、鲁棒性、动态特性、及模块分析，与系统生物学研究,从分子网络水平（包括基因突变、表观遗传修饰、mRNA差异表达等）识别出推动癌症发生和发展的关键驱动元件，探究癌症发病机理，寻找新的药物靶标。期望建立分子水平的癌症分类方法以及风险预测模型，提高癌症的诊断和预后水平。

从蛋白质相互作用网络和信号通路的角度，利用基因组与转录组数据，基于生物信息学与系统生物学的分析方法，探索、阐释癌症等复杂疾病的发生发展机制等问题。.对乳腺癌、神经胶质瘤、结肠癌等六种癌症的转录特征进行了横向与纵向的比较，整合基因组、转录组数据，构建分析了各种癌症的功能网络，定义了对癌症发生发展起驱动作用的关键功能网络模块。通过分析关键模块，我们发现了癌症发生发展中显著富集大量突变的关键基因，涉及多种重要细胞信号转导通路，同时发现了一些在癌症发生发展过程中出现显著变化的趋化因子及其受体，反映了肿瘤组织细胞微环境通过跨膜信号转导通路起作用的可能途径。.通过与中国国人民解放军总医院(301医院)合作，进行了胃癌突变基因与调控网络的研究，基于对20例胃癌病人多个不同组织的样本（包括血液、癌症组织、癌旁组、淋巴组织）进行外显子测序的交叉比对分析，探索在癌症发病和转移过程中起关键作用的基因和网络通路。.在基于网络的复杂疾病系统生物学研究过程中，开发了一系列生物信息学工具。基于ceRNA网络假说，整合miRNA、基因、lincRNA的相互作用和功能关联，针对在癌症等复杂疾病中起潜在关键作用的长非编码RNA（lincRNA）的功能进行注释，建立了linc2GO功能注释服务，同时也专门针对癌症和非编码RNA关联建立了nc2Cancer的生物信息学预测服务器等工具。.通过整合基因组、转录组、表观遗传组、相互作用组等数据，基于功能网络分析，我们发展了基于模块差异的性状预测、关键基因与网络的检测方法，进行了肿瘤等复杂疾病的系统生物学研究。该系列研究工作还在继续进行，现在正在进行大规模实验研究以及功能分析。