基于多尺度调控特性的癌症microRNA调控网络的建模与分析

MicroRNAs (miRNAs) are a class of important regulatory small RNAs. The dys-regulations of miRNA regulatory networks are closely associated with multiple stages of cancer initiation and progression. The dys-regulated miRNAs in cancer are usually called as onco-microRNA (oncomiR). These miRNAs together with their dys-regulated target genes consist of the oncomiR regulatory networks. Till now, the oncomiRs with known mechanisms are rare and the mathematical models of their regulatory networks are not well established. The results of our research and the current available biological evidences suggest that the miRNA regulation is in multi-scale: some miRNAs has hundreds of target genes, regulating diverse and general biological processes and their target genes are poorly co-expressed; while other miRNAs have much less target genes, regulating some specific biological processes. And also, during the cancer initiation and progression many biological processes with different regulatory scales are dys-regulated. So, we propose that a mathematical of oncomiR regulatory networks should be established based on the principle of multi-scale regulations. Then, the model will be applied on large-scale cancer expression datasets to systematically identify and analyze the oncomiR regulatory networks.

microRNA（简称miRNA）是一类重要的调控小RNA。异常的miRNA调控网络与癌症发生发展的各个阶段均有密切关系。在癌症里发生异常调控的miRNA被称为“癌症microRNA”（onco-microRNA，简称oncomiR），并与其异常调控的靶基因组成oncomiR调控网络。目前，已知调控机制的oncomiR较少，其调控网络的数学模型仍不明确。我们的研究结果以及相关生物学实验证据均表明miRNA调控呈现多尺度的特性：有的miRNA有数百甚至上千个靶基因，广泛调控各种生物过程；而有的仅有几十个靶基因，特异性调控个别生物过程。而癌症这类复杂疾病也涉及到大量的、不同尺度的生物过程的异常调控。因此，为了开展oncomiR调控的系统研究，我们计划首先建立基于多尺度调控特性的oncomiR调控网络的数学模型，然后结合大规模癌症临床样本的表达数据对oncomiR调控网络进行系统的识别与分析。

miRNA是一种内源性的起重要调控功能的非编码RNA，发现能起重要调控作用的miRNA对理解癌症的基因调控网络、发展新的癌症干预方法重要的意义。能对在癌组织中发生差异表达的基因起到广泛调控作用的miRNA可以被认为是在癌症发生发展过程中起到关键作用的miRNA。但由于癌细胞中调控网络的复杂性，直接分析miRNA靶基因在差异表达基因中的富集度通常得不到统计显著的侯选miRNA。通过本项目，研究了多种oncomiR调控网络的推断方法，并对计算预测的结果进行了分子生物学实验验证。发展了基于主要差异基因表达模块的推断方法ModMRI，该方法首先通过基因差异表达与基因网络信息找到在癌症条件下发生显著变化的基因模块，然后通过分析差异表达miRNA的靶基因在基因模块里的富集程度来推断起到关键调控作用的oncomiR调控网络。还提出了基于网络扰动模型的推断方法NP-Method，该方法可通过基因网络的差异变化情况反向推断出上游活性显著变化的oncomiR。对计算推断出的可能在大肠癌中起抑癌作用的miR-139，自主开展了分子生物学实验验证，实验证明miR-139可抑制大肠癌细胞生长，原癌基因ETS1是其直接的靶基因。另外，我们还研究了与化疗药物临床响应有关的miRNA的计算分析方法，以及利用miRNA与多种组学数据进行癌症分子分型的方法。