应用丝氨酸蛋白酶抑制剂A1预测前列腺癌对内分泌治疗敏感性的机制研究

内分泌治疗是晚期前列腺癌的标准治疗。不同患者在内分泌治疗情况下反应差别迥异，意即"敏感性"不同：一些患者的病情迅速得到控制且疗效维持数年，而另一些患者却疗效甚微或只能持续几个月。这种敏感性目前尚无方法预测，故导致了众多患者无奈地接受了不合理、不规范的内分泌治疗，增加了患者的痛苦甚至延误了治疗时机，同时也造成了医疗资源的巨大浪费。我们推测敏感性不同的个体，血清分泌蛋白应所体现，进而采用液体蛋白芯片及质谱分析的方法对不同敏感性患者的血清进行研究，发现两组间丝氨酸蛋白酶抑制剂A1含量差异显著,其敏感性预测价值经初步验证证实。项目组拟通过RNA干扰和质粒过表达等方法，联合受体或关键通路的激动剂和阻断剂应用，从细胞水平、动物实验和临床研究三个角度深入研究丝氨酸蛋白酶抑制剂在调控前列腺癌内分泌治疗敏感性中的作用，为探寻敏感性预测标记物，寻找治疗前列腺癌的新靶标奠定理论基础。

【背景】. 内分泌治疗是晚期前列腺癌的标准治疗。不同患者在内分泌治疗情况下反应差别迥异，这种敏感性目前尚无方法预测，故导致了众多患者无奈地接受了不合理、不规范的内分泌治疗，增加了患者的痛苦甚至延误了治疗时机，同时也造成了医疗资源的巨大浪费。我们推测敏感性不同的个体，血清分泌蛋白应所体现。.【目的】.筛选内分泌治疗不同敏感性的前列腺癌（Prostate cancer， PCa）患者血液中存在的差异性表达蛋白，选取其差异最大的一种蛋白SerpinA1，在体外和体内不同水平检测SerpinA1和PCa内分泌治疗敏感性的关系，评价其作为预测此敏感性的准确度，探讨其作为PCa内分泌治疗敏感性预测标志物的可行性，为指导PCa内分泌治疗的个体化选择提供理论依据。.【方法】. 收集培养不同激素依赖水平PCa细胞系，RT-PCR检测Serpin A1在不同激素依赖水平PCa细胞株中SerpinA1的 mRNA表达差异，Western-blot检测SerpinA1的蛋白表达差异；ELISA检测不同前列腺癌细胞系上清液中SerpinA1含量；收集内分泌治疗不同敏感性PCa患者电切组织标本和血液标本，使用免疫组化和ELISA方法验证Serpin A1在内分泌治疗不同敏感性患者组织和血液中的表达水平。.【结果】.不同激素依赖水平PCa细胞培养成稳转PCa细胞系后，RT-PCR结及Western Blot检测结果显示非激素依赖PCa细胞系中SerpinA1的mRNA及蛋白均高于激素依赖PCa细胞系；在不同PCa细胞系上清中均检测到在SerpinA1蛋白的存在，证实其是一种分泌型蛋白；电切组织标本中，内分泌治疗高敏感性的PCa患者SerpinA1含量较多；检测了转变时间>24月的PCa患者（内分泌治疗高敏感性）和转变时间<6月的PCa患者血液中SerpinA1的不同表达水平。.【结论】.SerpinA1与PCa内分泌治疗敏感性密切相关，是预测PCa内分泌治疗敏感性的潜在生物学标志物。