高表达Kv4.3通道抑制CaMKII活性在降低大鼠心肌梗死后室性心律失常中的机制

心梗后室性心律失常是心梗患者的常见死因，但现有药物治疗尚不能高效降低其发生。钙/钙调素-依赖的蛋白激酶2(CaMKII)的过度激活是心梗后潜在的致心律失常因素，可增加早后除极(EAD)及延迟后除极(DAD)等触发活动。现有的CaMKII化学抑制剂虽能抑制其活性，但存在着阻断钾通道、抑制Ca2＋介导的钙电流促进作用及减弱心肌舒张功能等副作用。我们前期研究显示，编码心脏Ito电流的Kv4.3通道可竞争性抑制钙调素与CaMKII的结合，降低CaMKII活性。本项目拟通过腺病毒转染，在心梗后大鼠心脏上高表达Kv4.3通道，以期在逆转心梗后Ito重构的同时抑制过高的CaMKII活性,缩短APD,减少 EAD和DAD的发生，从而达到从多层面抑制心梗急性期和慢性期室性心律失常的目的，为治疗心梗后室性心律失常提供新的思路，也为离子通道通过激酶系统进行交互调节的机制作出阐释。

心梗后室性心律失常是心梗患者的常见死因，但现有药物治疗尚不能高效降低其发生。我们前期研究显示，编码心脏瞬时外向钾电流（Ito）的Kv4.3通道可竞争性抑制钙调素（calmodulin，CaM）与钙/钙调素-依赖的蛋白激酶2（CaMKII）的结合，降低CaMKII活性。本项目通过在体注射转染携带Kv4.3基因腺病毒的方法，在心梗后大鼠心脏上高表达Kv4.3通道来抑制CaMKII活性。我们的研究发现，转染Kv4.3基因后，可以逆转心梗后Ito电流的下降。与此同时，Western Blot结果显示CaMKII的活性明显下降，受CaMKII调控的钙转运蛋白（如受磷蛋白, PLB）的磷酸化水平也明显下降。与传统的药物（美托洛尔联合卡托普利）治疗相比，转染Kv4.3基因在心梗早期（一周）即可明显减轻心肌纤维化，同时减少心肌梗死面积，且这一效应一直持续至心梗晚期（四周）。传统药物治疗在心梗早期不能显著抑制心肌纤维化及缩小心梗面积，但在心梗晚期有一定的作用。药物治疗可以明显改善心梗后的心功能，但转染Kv4.3基因尚不能提高射血分数，我们推测其原因是局部转染腺病毒尚不能改善整体心脏功能。