Caveolin-3调控急性心肌梗死后室性心律失常的机制研究

室性心律失常（VAs）是急性心肌梗死（AMI）患者猝死的主要原因，其重要电生理机制为心肌细胞离子流异常。心肌细胞质膜上存在特殊结构- - 小凹（Caveolae），其表面标记蛋白小凹蛋白-3 (Caveolin-3，CAV3)可直接或间接调控心肌细胞多个离子通道和转运体。我们的前期研究结果显示，野生型小鼠AMI后心室肌CAV3蛋白表达显著降低；更重要的是，CAV3基因敲除促进异丙肾上腺素诱发VAs的发生。因此，CAV3可能对VAs有重要调控作用，但目前尚无CAV3对AMI后VAs的影响及其机制的研究报道。有鉴于此，本项目拟运用CAV3基因敲除小鼠，通过在体、离体和细胞水平的电生理研究，结合分子生物学研究，对CAV3在AMI后VAs中的作用及其机制展开系统研究，力图明确CAV3对AMI后VAs的影响及其电生理和分子机制，为有效防治AMI后VAs提供新的分子靶点和实验室依据。

室性心律失常（VAs）是急性心肌梗死（AMI）患者猝死的主要原因。心肌细胞质膜上存在特殊结构——小凹（Caveolae），其表面标记蛋白小凹蛋白-3 (Caveolin-3，CAV3)可调控心肌细胞离子通道和信号通路。本课题旨在观察CAV3基因敲除对心室电生理特性的影响，在急性心肌梗死动物模型观察CAV3基因敲除对心肌梗死后心脏电重构和组织重构的影响，并通过分子生物学研究探讨其作用机制。我们的研究发现：1、CAV3基因敲除可显著影响心室复极，延长心肌动作电位，增加室性心律失常易感性；2、CAV3基因敲除影响心室电生理特性与降低心肌细胞Ito电流有关；3、CAV3基因敲除恶化急性心肌梗死后心室组织重构，其机制与激活ERK1/2信号通路，抑制AKT信号通路，进而促进心肌纤维化和凋亡有关；4、CAV3基因敲除恶化急性心肌梗死后心室电重构，其机制与降低心肌缝隙连接蛋白和Ito通道蛋白表达有关。我们的研究结果表明：CAV3是心室电活动的重要调节因子，是治疗心肌梗死后室性心律失常和心脏重构的新靶点。