KLF6-SV1通过调控HIF-1α/VEGF通路在非小细胞肺癌侵袭转移中的作用及机制

KLF6 has been recently identified as a potential tumor suppressor gene. Its alternative splicing product of KLF6-SV1 is related to the invasion and metastasis of cancers. However, the mechanism of KLF6-SV1 in lung carcinogenesis is still unclear. Preliminary studies of our group have showed that the expression of KLF6-SV1 in non-small-lung-cancer （NSCLC） is higher than that in normal lung tissues. KLF6-SV1 expression is related to HIF-1α, VEGF, clinical TNM stage, and prognosis of NSCLC. Down-regulation of KLF1-SV1 inhibits VEGF expression. Studies have shown that hypoxia inducible factor-1α（HIF-1α）can up-regulate vascular endothelial growth factor（VEGF）in lung cancers. Based on the research findings of our previous work we hypothesize that KLF6-SV1 plays an important role in the invasion and metastasis of NSCLC by regulating HIF-1α/VEGF pathway. The purpose of this proposed study is thus to examine the function and mechanism of KLF6-SV1 in the proliferation, invasion and metastasis of NSCLC via HIF-1α/VEGF pathway using clinical specimens, lung cancer cell lines and animal experiments. Results of this study will provide new target for NSCLC therapy.

KLF6是近年发现的一个潜在抑癌基因，其产生的剪接变异体KLF6-SV1与多种肿瘤的侵袭转移相关，但其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用及机制尚不清楚。我们前期工作发现，KLF6-SV1在NSCLC组织中高表达，与缺氧诱导因子（HIF）-1α、血管内皮生长因子（VEGF）、TNM分期及不良预后相关。抑制KLF6-SV1表达，可降低VEGF的表达。HIF-1α是调节氧稳态的核心转录因子，在肿瘤血管形成、侵袭转移方面起关键作用。研究表明肺癌细胞中HIF-1α可上调VEGF表达。由此，我们推测KLF6-SV1可能通过调控HIF-1α/VEGF通路在NSCLC侵袭转移中发挥重要作用。本课题拟应用临床标本、细胞株及动物实验研究KLF6-SV1在NSCLC侵袭转移中的作用及对HIF-1α、VEGF表达的调节，探讨KLF6-SV1在NSCLC侵袭转移中的分子作用机制，为NSCLC治疗提供新靶点。

KLF6-SV1已被证实在多种肿瘤的生长转移进程中发挥关键作用。在本课题研究中，证实了KLF6-SV1在非小细胞肺癌中过表达，并调控非小细胞肺癌的生长和转移，研究结果为深入了解KLF6-SV1在肿瘤进展中的功能及作用机制提供的新的证据，并提出了多个创新点。首先，我们的研究在转录水平和翻译水平均证实KLF6-SV1在非小细胞肺癌中表达上调，且在腺癌组织中的表达水平高于鳞癌组织。第二，统计学分析发现KLF6-SV1的表达与非小细胞肺癌的pN和pTNM分期密切相关，且其高表达与患者不良预后相关，KLF6-SV1可作为一个潜在的非小细胞肺癌生物标志物。第三，通过体外实验证明KLF6-SV1能够调控非小细胞肺癌细胞生长、迁移、侵袭和存活；上调其表达能促进非小细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡；沉默其表达则能够抑制非小细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。表示KLF6-SV1在非小细胞肺癌生长和发展进程中发挥促癌基因作用。第四，KLF6-SV1能够调控Akt信号通路和EMT进程，上调其表达能促进非小细胞肺癌细胞Akt的磷酸化，促进间充质标志物N-cadherin、Vimentin、Snail1和Snail2蛋白的表达，抑制上皮标志物E-cadherin的表达；沉默其表达则降低间充质标志物蛋白表达，促进E-cadherin的表达。综上所述，KLF6-SV1在非小细胞肺癌中过表达，通过调控Akt信号通路和EMT进程影响非小细胞肺癌的生长和发展，可作为潜在的非小细胞肺癌生物标志物和治疗靶点。