法呢醇焦磷酸合成酶在心血管重塑病理机制中的作用

法呢醇焦磷酸合成酶是甲羟戊酸途径中的一个关键性限速酶。我们以自发性高血压大鼠（SHR）进行的研究发现，在甲羟戊酸途径中以法呢醇焦磷酸为中心的三个主要分支途径中，用于合成胆固醇的鲨烯合成酶表达并无改变，而其他两个主要调节信号转导蛋白（如Ras和Rho家族）的分支途径异常活跃，提示这两个分支途径很可能影响心血管重塑和血压状态。我们进一步的研究发现，采用法呢醇焦磷酸合成酶的抑制剂确实地改善了SHR的心血管重塑和高血压状态。但是，由于SHR复杂的遗传背景特点，难以进一步用此模型确定是否单一的甲羟戊酸途径具有这一作用。因此，本申请课题拟通过法呢醇焦磷酸合成酶转基因小鼠和基因干扰小鼠，探讨甲羟戊酸途径中关键性限速酶-法呢醇焦磷酸合成酶在心血管重塑和血压状态中的重要作用，同时探讨其作用机制。这项研究结果有可能发现一条新的调节心血管重塑和血压状态的信号转导途径以及新的药物作用靶点。

法呢醇焦磷酸合成酶（FPPS）是甲羟戊酸途径中的一个关键性限速酶，其对心血管重塑的作用尚未阐明。本研究拟构建FPPS转基因小鼠和FPPS基因干扰小鼠作为实验模型，确定FPPS高表达是否导致小鼠心脏重塑；以及FPPPS表达沉默的状态下，能否改善刺激因素导致的心脏重塑。本研究首先成功地构建了FPPS转基因小鼠和FPPS基因干扰小鼠。研究发现，FPPS转基因小鼠存在心脏重塑和心功能减退。其心脏中ERK1/2蛋白磷酸化和p38蛋白磷酸化增加，以及RhoA活性增加。这些作用可被FPPS抑制剂所阻断。提示，FPPS诱导的心脏重塑是通过ERK1/2、p38和RhoA信号系统。同时，本研究采用FPPS基因干扰小鼠，观察FPPS基因表达的降低对腹主动脉缩窄导致心脏重塑和功能的影响。结果显示，基因的干扰可降低小鼠的FPPS蛋白表达水平，减轻心脏重塑和心功能减退程度。干扰小鼠Ras及其下游蛋白ERK1/2等表达增高水平降低。提示，FPPS基因干扰改善腹主动脉缩窄引起的心脏重塑，其机制是通过抑制法呢醇焦磷酸(FPP)的合成，减少Ras蛋白法尼基化和抑制Ras-ERK1/2通路的激活有关。这些研究在国际上首创了FPPS转基因小鼠和FPPS基因干扰小鼠，研究结果也首次显示，FPPS基因的表达状态对心脏重塑和功能有重要的调节作用。