T细胞活化衔接子（LAT）调控滤泡辅助T细胞（Tfh）在哮喘发病机制中的作用

Linker for activation of T cells (LAT) plays an indispensable role in regulating differentiation of CD4+ T cells. However, its role in regulating T follicular helper (Tfh) cells in asthma remains unclear. Our previous study found that by restoring low expression of LAT in asthmatic mice, the increased number of Tfh cells in the hilar lymph nodes and peripheral blood of asthmatic mice can be reduced, and the proliferation of Tfh cells and their ability to differentiate into Th2 cells can be inhibited. We hypothesized that LAT could regulate the differentiation and function of Tfh cells and thus improve asthmatic airway inflammation in asthma. To this end, we plan to observe the effects of LAT expression on the differentiation and quantity of Tfh cells through in vivo and in vitro experiments in a asthmatic mouse model. Secondly, we will observe the regulation of LAT signaling on asthmatic airway inflammation and Th and Tfh cell differentiation of and function. Finally, we will further elucidate the potent molecular mechanism of LAT on regulating Tfh cells by detecting its downstream proteins expression in different pathways. The results of this study will provide new ideas and theoretical basis for exploring the treatment of asthma.

T细胞活化衔接子（LAT）在调控CD4+T细胞分化中有重要作用。但在哮喘中LAT对辅助滤泡淋巴细胞（Tfh）的调控尚不明确。我们的前期研究发现通过恢复哮喘小鼠体内低表达的LAT可以降低哮喘小鼠肺门淋巴结及外周血中增多的Tfh细胞数量，抑制Tfh细胞的增殖及其向Th2细胞分化的能力。因此我们假设：哮喘中LAT可以调控Tfh细胞的分化及功能，改善哮喘气道炎症。为此我们构建哮喘小鼠模型，通过体内和体外实验，观察通过调控LAT表达对Tfh细胞分化和数量的影响；其次通过观察调控LAT信号表达对哮喘气道炎症及Th、Tfh细胞分化和功能的影响；最后通过对LAT下游不同通路相关蛋白表达检测以进一步明确其调控Tfh细胞的分子机制。本研究成果将为探索哮喘的治疗手段提供新的思路和理论依据。

T细胞活化衔接子（LAT）在调控CD4+T细胞分化中有重要作用。但在哮喘中LAT对辅助滤泡淋巴细胞（Tfh）的调控尚不明确。我们的前期研究发现通过恢复哮喘小鼠体内低表达的LAT可以降低哮喘小鼠肺门淋巴结及外周血中增多的Tfh细胞数量，抑制Tfh细胞的增殖及其向Th2细胞分化的能力。因此我们假设：哮喘中LAT可以调控Tfh细胞的分化及功能，改善哮喘气道炎症。为此我们构建哮喘小鼠模型，通过体内和体外实验，观察通过调控LAT表达对Tfh细胞分化和数量的影响；其次通过观察调控LAT信号表达对哮喘气道炎症及Th、Tfh细胞分化和功能的影响；最后通过对LAT下游不同通路相关蛋白表达检测以进一步明确其调控Tfh细胞的分子机制。本研究成果将为探索哮喘的治疗手段提供新的思路和理论依据。.我们的研究结果显示LAT 质粒对 Tfh 细胞的调控作用。哮喘小鼠较正常对照小鼠肺门淋巴结和外周血Tfh比例升高。另一方面，LAT 过表达干预后 Tfh 增加趋势有所缓解。同时我们的结果也明确活性剂蛋白A（SPA）在OVA诱导的哮喘小鼠中的作用和机制。SPA治疗可延缓哮喘发病，缓解病情，并显著抑制炎症细胞因子的产生。此外，SPA治疗显著下调了T-bet（Th1转录因子）和RORγT（Th17转录因子）基因的表达水平，并降低了体内活化T细胞中促炎细胞因子mRNA的表达水平。作用机制研究发现SPA可抑制STAT1/4和STAT3磷酸化，进而分别阻断Th1细胞和Th17细胞的极化。这一结果表明，SPA可以通过抑制Th1和Th17分化有效调节JAK/STAT通路，从而预防哮喘。本研究揭示了SPA的新型免疫调节活性，并强调了进一步研究SPA对哮喘的作用的重要性。同时在慢性阻塞性肺病（COPD）研究方面我们发现姜黄素负载的甲氧基聚乙二醇聚乳酸-羟基乙酸纳米颗粒比姜黄素更高的生物活性。CSE暴露后HDAC2的相对表达水平降低，姜黄素可以改善HDAC2表达并逆转CSE诱导的皮质类固醇抵抗。高浓度姜黄素和Cur-mPEG-PLGA NPs恢复RTE细胞中HDAC2水平，因此Cur-mPEG-PCL NPs具有比姜黄素更高的生物活性。