阻断肽适配子对AD治疗作用的研究

目前认为AD患者脑细胞内存在过量的Aβ42，Aβ42与Aβ相关乙醇脱氢酶（ABAD）结合，干扰了细胞内正常氧化还原过程，导致线粒体肿胀、神经元死亡。阻断肽ABAD-DP能竞争性抑制Aβ42与ABAD结合，拮抗Aβ42的毒性作用。但由于单独表达的阻断肽在体内易被内肽酶快速降解，且无法通过血脑屏障，同时不能保证在细胞内的正确折叠，从而影响它与Aβ42结合，因此临床难以应用。本课题拟采用肽适配子原理，首先将ABAD-DP用绞架蛋白Trx1以特定的构象表达在细胞内，确保阻断肽能够高效特异地同细胞内Aβ42结合；进一步在我们以往的研究基础上，构建NT4信号肽－Trx1-ABAD-DP-Trx1－TAT表达盒，包装能够分泌表达肽适配子ABAD-DP的重组慢病毒；进而验证重组病毒经鼻粘膜－嗅球－嗅神经－海马途径进入中枢神经系统后对mAPP转基因小鼠的神经保护作用，为应用阻断肽适配子治疗AD提供新策略。