不对称亲电串联三氟甲基化反应研究

One-pot, multi-component asymmetric electrophilic cascade trifluoromethylation represents an environmentally benign and atom-economic way to construct highly functionalized fluorinated molecules carrying multiple chiral centers. In the presence of a chiral transition metal complex, trifluoromethylation of an alkene with an electrophilic trifluoromethylation reagent will produce a cationic intermediate. It will then undergo a nucleophilic attack by the nuclophile in one pot spontenously to give the desired optically active trifluoromethylation products. Chiral catalysts with different electronic and/or stereic properties will be designed and synthesized. It helps to investigate the mechanism of how the catalyst will control the conversions of reactants and the stereoselectivities of products. A highly selective asymmetric three-component cascade reaction between nucleophile, olefin and trifluoromethylating reagent will be inversitgated with the carefully designed chiral complex and the optimized reaction conditions. A study of reaction intermediate is necessary to understand the reaction mechanism. Different analytical or experimental methods will be carried out to follow the reaction and propose a reaction mechanism. This research is of great importance to develop the multi-component asymmetric electrophilic cascade trifluoromethylation and broaden the scope of green organic reactions.

本项目通过将亲电三氟甲基化反应与传统的亲核类型反应相结合，在手性金属络合物催化下，以多组分一锅不对称亲电串联反应，构建多官能团、多手性中心的含氮、氧、硫、磷的三氟甲基化合物。该方法具有环境友好、原子经济等特性，体现了重要的基础研究价值。该方案以烯烃的亲电三氟甲基化为反应引发点，经过串联反应，立体选择性地合成结构多样性和复杂性的具有光学活性的含氟分子。在此基础上，探索催化剂结构特征与反应转化率、选择性之间的关联，构建手性控制模型，实现亲核试剂、烯烃、三氟甲基试剂三组分的不对称串联反应。同时，通过对反应过程进行跟踪与分析监测，结合控制实验结果，揭示三氟甲基基团参与反应的机制，推测可能的反应机理。这一研究对于进一步拓宽多组分不对称亲电串联反应策略的应用范围和发展新型绿色有机合成反应具有重要指导意义。

氟化学研究对药物分子的结构修饰具有重要意义。三氟甲基作为含有三个氟原子的官能团，具有极强的吸电子能力。向分子中引入三氟甲基能显著增强分子的脂溶性和稳定性。因而，开发简洁、高效地向分子中引入三氟甲基的方法具有重要的研究价值。.本项目通过将烯烃的亲电加成反应与传统的亲核类型反应相结合，在铜、铁络合物催化下，以三组分一锅亲电串联反应，高效地实现了烯烃的氯、溴三氟甲基化反应、叠氮化反应、三氟甲硫基化反应。. 首先，我们对烯烃的卤化三氟甲基化反应展开研究。该方法是以Togni试剂为亲电三氟甲基源，以二氯亚砜为卤素原子亲核试剂，在溴化铜的催化作用下，室温下高效地制备了32个新型的氯、溴三氟甲基化合物。值得一提的是，该反应底物范围宽广，各种吸电子的烯烃和非活化的简单直链烯烃皆能取得较高的收率。通过对反应过程进行跟踪与分析监测，结合控制实验结果，揭示了该反应经历了一个自由基历程。. 在此基础上，探索催化剂结构特征与反应转化率、选择性之间的关联，进一步拓展该催化体系的应用范围。我们使用亲电的叠氮试剂（+N3）Zhdankin 试剂、亲电的三氟甲硫基试剂（+SCF3）Munavalli 试剂替代Togni试剂，分别在过渡金属Cu2O和Fe2O3催化下，与二氯亚砜、烯烃反应，三组分两步一锅高产率制备了一系列高选择性的β-氯代三氟甲硫基和叠氮基化合物。. 该方法具有环境友好、原子经济等特性，体现了重要的基础研究价值。这一研究对于进一步拓宽多组分亲电串联反应策略的应用范围和发展新型绿色有机合成反应具有重要指导意义。