烯烃化合物的不对称串联亲电加成–成环反应研究

Cyclization proceeding through an intramolecular nucleophilic attack of the active intermediate (chloronium, iodonium, bromonium, carbocation, etc.) formed by a prior electrophilic attack of the alkene double bond is one of the most common strategies used to construct functionalized cyclic structures in organic synthesis. Based on this strategy, this project is aimed to develop asymmetric catalytic systems in this field, with an emphasis on asymmetric organocatalysis. In view that most successful asymmetric catalytic systems so far developed have been restricted to the halocyclization using electrophilic halogenation reagents to form corresponding halogen-containing lactones and cyclic ethers, this project would focus on the utilization of currently rarely reported electrophilic reagents containing an carbon atom as the electrophilic center. Research efforts would be directed towards the application of small organic molecule catalysts such as chiral secondary amines, chiral thioureas and phosphoric acids to catalyze the asymmetric cyclizations of electron-rich alkenes initiated by the attack of unsaturated conjugated carbonyls, nitroolefins, imines and electrophilic trifluoromethylation reagents, leading to the stereoselective construction of complex cycles with several adjoining chiral centers. The successful execution of this project would add to the methodology for constructing complex cyclic structures, and thus would have both theoretical significance and practical value.

烯烃双键接受亲电试剂进攻后所形成的活性中间体（氯、碘或溴鎓离子，碳正离子等）再接受分子内亲核基团的进攻从而成环是有机合成中最常用的构建官能团化的环状结构的策略之一。本项目旨在发展一系列基于此策略的不对称催化体系，并将侧重于不对称有机小分子催化体系的发展。鉴于现已发展的绝大部分成功的不对称体系都局限于使用亲电卤化试剂的卤环化反应形成相应的内酯和环醚类结构，本项目侧重于对目前鲜有报道的以碳原子为亲电中心的亲电试剂的应用，研究手性仲胺、手性硫脲、手性磷酸等有机小分子催化剂催化共轭不饱和羰基化合物、硝基烯烃、亚胺、三氟甲基化试剂等引发高亲电性官能化烯烃类化合物的不对称成环串联反应，立体选择性地构建含有多个连续手性中心的复杂环状化合物。本项目的成功实施将会更加丰富复杂环状结构的合成方法学，具有重要的理论意义和实际应用价值。

吲哚类生物碱在天然产物家族中具有十分重要的地位。由于它们在药物科学和生命科学研究中有着广泛而重要的应用，这类分子骨架的构建也一直是有机合成化学研究的热点之一。基于简单易得的3-取代的吲哚作为一类特殊的富电子烯烃合成砌块，本报告的主要研究内容即发展其与各类碳原子为亲电中心的亲电试剂发生亲电加成-成环的串联反应构建较为复杂的吲哚生物碱骨架，取得的主要研究成果概述如下：.1..发现利用碳酸银可以使目前较少得到利用的便宜易得的二芳基溴碘盐顺利作为亲电性的芳基源参与芳基化反应。尽管其在所尝试的3-取代的吲哚类底物串联成环反应未取得理想结果，但是其可以很好地实现2,4-二取代-(4H)-5-噁唑酮的芳基化反应，具有反应条件温和，底物普适性广的优点。其产物可应用于含四取代碳中心的-芳基取代氨基酸和多肽类化合物的合成中。控制实验结果表明反应过程中可能经历自由基的历程。.2..利用商品化的一价铜盐和手性双膦配体组成的催化体系，实现了首例的不对称催化的吲哚衍生物和N-Ts-2-芳基吖丙啶的[3+2]环化反应来构建具有多个连续手性中心（包括一个季碳中心）的四氢吡咯并吲哚啉类结构。后者是很多具有重要生物活性分子如毒扁豆碱类生物碱的母核结构。该工作反应条件温和，立体选择性高（dr > 20:1, ee up to 99%）, 同时也是首次在Lewis酸催化条件下实现的外消旋的N-Ts-2-芳基吖丙啶的不对称动力学拆分。通过控制实验对反应机理进行了初步的研究。.3..发展了一个由樟脑磺酸催化的3-烷基取代吲哚类底物与苯醌单缩酮的[3+2]环化反应来构建一系列的二氢苯并呋喃并吲哚啉类杂环结构，后者也是很多具有药用价值的天然产物或合成化合物分子的母核结构。该体系反应条件温和，反应时间短，很好地补充了已有的金属Lewis酸催化体系的方法；首次发现当利用3-苯基取代吲哚类底物进行此反应时，经历1,2-苯基迁移的过程可以中等产率获得2,3-二芳基取代的吲哚类化合物,后者在癌症治疗领域有潜在应用价值。