靶向bcl-xL脱氧核酶的肿瘤化疗增敏实验研究

化疗抵抗是临床肿瘤治疗中亟待解决的重要问题。bcl-xL的高表达与肿瘤细胞对化疗药物的抗性呈高度的正相关。探索新的低毒高效、特异性强、具有不同作用机制的抑制剂有着重要的临床意义和应用前景。脱氧核酶是一类在mRNA水平高效抑制靶基因的核酸制剂。本项目拟通过体外多分子选择系统，获得靶向bcl-xL高活性脱氧核酶；以鼻咽癌为模型，利用靶向bcl-xL的脱氧核酶，探讨鼻咽癌化疗抵抗的分子机制和化疗增敏的新策略。进一步探索脱氧核酶与相关化疗药物的有效组合，为临床治疗鼻咽癌及其他肿瘤的化疗增敏提供理论和实验依据。

肿瘤的治疗抵抗（放疗和化疗）是肿瘤临床治疗亟待解决的重要问题。脱氧核酶是利用体外分子进化技术获得的一类具有高效催化活性和结构识别能力的单链DNA片段，能够在mRNA水平高效抑制靶基因转录，是一种新型靶向肿瘤治疗的核酸类制剂。. 本项目通过体外多分子选择系统，获得靶向bcl-xL、EGFR、LMP1三种调节细胞治疗敏感性的脱氧核酶，探讨其放化疗增敏效应的分子机制。项目实施的第一阶段，我们证实了靶向bcl-xL脱氧核酶能够特异性的抑制bcl-xL表达，显著促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，逆转化疗抵抗细胞的化疗抗性，具有潜在的肿瘤治疗增敏的应用前景。第二阶段中，我们证实靶向EGFR1脱氧核酶可有效地抑制EGFR1的表达，影响肿瘤新生血管形成，进而抑制肿瘤生长，并且具有良好的药物耐受性和安全性。第三阶段中，我们首次证实了靶向LMP1 脱氧核酶能够有效地增强EBV-LMP1阳性鼻咽癌患者对放疗治疗的敏感性，并且不会增加放射引起的毒副反应，具有良好的耐受性和安全性。同时我们探讨了脱氧核酶的纳米递送系统，证实了精氨酸修饰的羟基磷灰石（Arg-nHAP）纳米颗粒是一种有效的脱氧核酶的转染载体，为核酸类药物的肿瘤靶向治疗/增敏提供了一种新型的高效安全递送系统。. 综上所述，靶向bcl-xL、EGFR1脱氧核酶分别能够特异性地抑制靶基因的表达，增强肿瘤细胞治疗（放疗和化疗）敏感性，为脱氧核酶治疗增敏的临床转化研究提供实验基础。靶向LMP1脱氧核酶能够有效增强EBV LMP1阳性鼻咽癌患者对放疗治疗的敏感性，为脱氧核酶临床应用提供了夯实的基础。