高原低氧低气压对药物代谢动力学参数影响的机制研究

It has significantly affect the kins of the body's system for altitude hypoxia and the low pressureof the plateau. The body function and structure can be changed, the pharmacokinetic characteristics of the drug was significant affected in the body that the different drug pharmacokinetic parameters was changed. But, the low oxygen and the low pressure how to affect the drug metabolism parameters and enzymes system were not reported , how to affect the scientific issues of metabolic parameters and enzymes mechanism were remains unclear. Our previous work was found the different parameters of drug metabolism in rats at different altitude. The assuming of the effect of drug metabolism parameters and enzymes at low oxygen and low pressure was raised. There is a certain the law for the related impact. We will plan that the plain animals are rapidly marched at high altitude. It is given probe drugs (phenacetin, Tolbutamide, Mephenytoin, Bufuralo, midazolam) at the different time. P450 enzymes and the expression quantity are detected by ELISA, Western blotting Realtime PCR and LC-MS/MS methods and the corresponding drug metabolic parameters are obtained. The related mechanism of the effect of high altitude hypoxia low atmospheric pressure environment on drug metabolism parameters will systematically explore. It will provide a theoretical basis for the research and development of high altitude hypoxia environment in low pressure medications and plateau disease.

高原低氧、低气压对机体各系统存在显著影响, 从而引起药物在机体内的药代动力学特征及药代动力学参数的变化。但如何影响药物代谢参数变化的科学问题目前未见系统报道，影响代谢参数变化的相关机制仍不清楚。我们前期工作发现不同海拔高原对大鼠体内不同药物代谢参数有不同程度的影响，综合文献发现低氧时产生的细胞因子可能对药物代谢酶产生重要影响，据此我们推测高原低氧低气压主要通过细胞因子对药物代谢酶特别是P450酶系各亚型的活性和表达量产生影响，从而影响药物代谢特性,最终导致代谢参数发生变化。我们将采用平原动物急进高原不同时间后，给予动物不同探针药物，通过ELISA、Western blotting,Real-time PCR及LC-MS/MS等方法检测P450酶亚性活性和表达量，并获得相应药物代谢参数，系统地探讨高原低氧低气压环境对药物代谢参数影响的相关机制，为高原人群合理用药和高原疾病的防治提供理论依据。

高原低氧对机体各个系统产生显著影响，会导致药物动力学参数发生改变，从而影响疗效和不良反应。本项目测定了高原条件下机体生理性及病理性变化，急进高原后，大鼠BB 、BE、pCO2、sO2 、pO2、分别降低了2.07倍、3.80倍、29.76%、7.42%、43.29%；Hct，Hb，cNa+，cCl-分别升高9.30%、8.57%，2.36%，10.24%；AST、ALT、ALP、BUN、UA、GLU、TP分别升高了1.30倍、1.17倍、17.91%、52.27%、3.31倍、97.61%、29.75%；LDH、CR分别下降了68.16%与48.21%。急进高原后大鼠小肠绒毛两端上皮脱落，炎症细胞浸润严重，有出血现象；肺泡壁增厚、充血、水肿，肺泡上皮增生，中性粒细胞浸润。肝组织小叶中央静脉水肿，细胞核固缩；大脑神经元细胞水肿，血管周围间隙形成; 心肌纤维排列紊乱，可见炎性浸润；肾小球系膜细胞增生。药动学研究发现，吸收增加，代谢和排泄均减慢的有氨茶碱、丁螺环酮、呋塞米、普萘洛尔、莫沙必利、阿莫西林、甲硝唑、卡托普利、丙戊酸钠、苯巴比妥；吸收减少，代谢和排泄均加快的有西地那非、美托洛尔、甲氧氯普胺、溴吡斯的明；无显著性差异的有醋甲唑胺和硝苯地平。药物代谢酶研究结果显示急进高原后CYP1A2、CYP2C11、CYP2E活性分别下降了53.50%、80.06%、66.97%；CYP3A1、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19活性分别升高了25.38%、47.83%、122.09%、80.95%；缺氧12h组、24h、7d组CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的蛋白表达分别变化了-4.13%、-3.94%、-70.07%、49.29%、-23.80%； -10.46%、25.01%、-49.37%、-33.71%、10.67%； -10.22%、-2.36%、-42.71%、-1.88%、15.58%。急性缺氧后细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-1β和IL-6的蛋白含量分别升高了427.46%、145.44%、170.47%和55.92%。本项目系统地研究了急性高原缺氧对于药物药代动力学参数的影响，对影响药动学变化的因素和机制进行了研究，为急性高原缺氧环境下提高药物的疗效、减少药物不良反应提供了详实的数据和理论支持。