MDSC与p53基因突变促进炎症相关结肠癌发生发展的机制研究

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) is closely related with the development of colitis-associated cancer (CAC), and is an important link between inflammation and tumorigenesis. However, in the transformation of CAC, the precise mechanisms of underlying the regulation of inflammatory cells and epithelial cells are not well understood. Mutation of p53 is the hallmark of CAC development. Here, we will explore the infiltration of MDSC and expression of TNF-α in Mutp53 mice during the process of CAC development; to test the tumorigenic ability of MDSC in facilitation of Mutp53 mice with bone marrow reconstitution experiment; the acquired proinflammatory activity mediated by NF-κB of TNF-α stimulated Mutp53 epithelial cells. We will mainly research the crosstalk between MDSC and Mutp53 epithelial cells in the development of CAC and the possibility target based on MDSC in CAC treatment. It will provide the new thought in the study of inflammation and cancer initiation.

髓样来源抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）与炎症相关结直肠肿瘤（CAC）发生发展密切相关，是连接炎症反应和肿瘤发生的重要中介。然而，在炎癌转化过程中，炎症细胞究竟如何影响上皮细胞发生恶性转化这一重要分子事件的研究并不深入。p53基因突变是溃疡性结肠炎进展为CAC的标志性事件。本课题拟利用p53基因突变小鼠模型，探讨p53基因突变小鼠在DSS诱导小鼠CAC发生发展中，MDSC的浸润以及TNF-α的表达情况；利用骨髓回输试验，验证MDSC促进p53突变小鼠成瘤能力；在此基础上，探讨MDSC及其所分泌的TNF-α对于上皮细胞中NF-κB信号通路活化状态的影响。本课题主要研究上皮细胞中p53突变与MDSC及其所分泌炎症因子的相互作用机制，寻找基于MDSC为治疗靶点抑制CAC炎癌转化的可能性，为慢性炎症促进结直肠癌的关系研究提供新的思路。

本课题主要研究上皮细胞中p53突变与MDSC及其所分泌炎症因子的相互作用机制，寻找基于MDSC为治疗靶点抑制CAC炎癌转化的可能性，为慢性炎症促进结直肠癌的关系研究提供新的思路，并为CAC的临床抗炎症治疗提供有意义的潜在靶点。研究结果揭示了结直肠癌发生发展中驱动基因如KRAS、BRAF等基因变异与结直肠癌发生发展的关系，并将基因变异与肿瘤微环境中免疫细胞MDSC、免疫因子G-CSF结合起来。发现KRAS基因突变位点与结直肠癌患者生存相关，12号密码子突变的肿瘤淋巴结转移率更高且pTNM分期更高，患者生存较差；利用错配修复基因（Mismatch repair，MMR）与KRAS突变状态对结直肠癌患者进行分层分析，发现dMMR患者无论KRAS突变与否，肿瘤多位于右半结肠（72.4%），且多为粘液性肿瘤，并且dMMR-KRAS(+)患者中位发病年龄最小（51.0岁）。与pMMR- KRAS(-)相比，pMMR-KRAS(+)肿瘤淋巴结转移率最高，提示患者预后比较差；针对945例中国人群结直肠癌分子流行病学分析，发现中国人群中KRAS基因突变率为36%左右，BRAFV600E 基因突变率为3.5%左右，KRAS突变的肿瘤好发生于女性及非吸烟人群，此外该群患者肿瘤标志物CEA和CA19-9升高。并且阐明了G-CSF介导的MDSC在炎症相关结直肠癌发生发展中的作用机制，提示G-CSF通过STAT3信号通路促进MDSCs细胞增殖与活化，并且能够募集MDSC从骨髓向肿瘤炎症部位进行迁移，该研究揭示了G-CSF调控炎症相关结直肠癌中MDSC的机制，为炎症相关结直肠癌的靶向治疗提供了分子靶点。综上所述，该课题的实施通过分子病理流行病学和基因变异与免疫细胞的研究为结直肠癌的精准预防和免疫治疗提供了新方法和新靶点，填补了国内分子病理流行病学研究的空白。并且发表SCI文章三篇，共计影响因子超过12分，最高影响因子（6.358），培养副研究员一名，硕士研究生两名。