高原低氧下饥饿素对机体铁代谢的影响及其机制

Plateau environment can cause tissue hypoxia and further trigger the plateau reaction in human. Increasing of hemoglobin can effectively alleviate the hypoxic reaction under plateau hypoxia. The change of iron metabolism has an important influence on hemoglobin synthesis. Therefore, elucidating the factors and molecular mechanisms involved in iron metabolism under hypoxia can provide important evidence for exploring measures to promote hemoglobin increase. Ghrelin is a systemic circulatory hormone, which not only plays an important role in the central nervous system, but also in the peripheral system. It was found that Ghrelin can stimulate iron release by upregulating Ferroportin 1 (Fpn1) through GHSR1a/MAPK signaling pathway, and further affects iron metabolism. The previous study of our group confirmed that the contents of serum Ghrelin and serum iron were both decreased in plateau hypoxia. Therefore, we hypothesized that increased Ghrelin in plateau hypoxic condition may upregulate the expression of Fpn1 through activation of Ghrelin/GHSR1a/MAPK signaling pathway, and increase iron export, thereby increasing the serum iron content and accelerates the mobilization of body iron in response to hypoxia conditions. This study is trying to investigate the role of Ghrelin on iron metabolism and the molecular mechanism involved in this process at high altitude hypoxia both in vivo and in vitro. It may provide us a new strategy in prevention and cure of high altitude disease.

高原环境会导致机体缺氧引起高原反应，而促使血红蛋白增多可有效缓解组织低氧。机体铁代谢变化对血红蛋白合成有重要影响，因此阐明低氧下影响机体铁代谢变化的因素和分子机制，可为采取措施增加高原低氧下血红蛋白含量提供重要依据。饥饿素（Ghrelin）是全身循环性激素，在中枢和外周具有多种生物学功能。研究发现常氧下Ghrelin可通过GHSR1a/MAPK信号通路上调铁输出蛋白1（Fpn1）的表达促进铁释放，进而影响机体的铁代谢。本研究假设低压低氧下可通过提高Ghrelin含量来激活Ghrelin/GHSR1a/MAPK信号通路，上调Fpn1表达增加组织铁输出，从而提高血清铁含量加速机体铁动员，最终达到为红细胞合成提供更多铁元素，使机体更快更好适应高原低氧环境的目的。本研究拟从在体和离体水平探讨高原低氧下Ghrelin对机体铁代谢的影响及其分子机制，为防治高原反应对机体功能影响提供新的思路。

高原暴露会引起机体血红蛋白生成增多以缓解组织低氧，而机体铁代谢对血红蛋白合成有至关重要，因此阐明高原低氧下影响机体铁代谢变化的重要因素和分子机制，可为调控高原低氧下血红蛋白含量提供重要的理论依据和防治措施。饥饿素（Ghrelin）是一种全身循环性激素，在中枢和外周具有多种生物学功能，既往研究发现常氧下Ghrelin可影响机体的铁代谢。本研究为此假设高原低氧下，机体可通过提高Ghrelin含量来激活GHSR1a/MAPK信号通路上调Fpn表达促进组织铁输出，加速组织铁动员及提高血清铁含量，为高原暴露引起的血红蛋白合成提供更多铁元素，从而使机体更快更好地适应高原低氧环境。.本研究明确了：1）低压低氧对血清Ghrelin和血清铁相关指标的影响；2）低压低氧下提高血清Ghrelin对组织/细胞铁代谢的影响及其分子机制。我们首先在动物水平建立了稳定的6000 m海拔暴露的小鼠低压低氧模型，在此模型基础上我们证实了高原低压低氧暴露引起小鼠食欲减退，饮食饮水减少及体重不同程度降低；红细胞和血红蛋白生成增加；同时证实低压低氧暴露诱导小鼠胃、肝脏及脾脏合成分泌Ghrelin释放至外周血液中增加；小肠铁吸收增加，肝脏、脾脏和骨髓铁存储减少，外周血清铁含量发生不同程度的增加；证实高原低氧暴露下小肠吸收的铁以及脾脏、肝脏及骨髓储存的铁用于骨髓造血所用。为此我们进一步推测高原暴露下肝脏和脾脏的动员与外周Ghrelin含量增高有关。在接下来的动物和细胞研究中证实了这一假设，发现低压低氧引起Ghrelin表达分泌增加后作用于其效应组织和细胞（脾脏/巨噬细胞和肝脏/肝实质细胞）并激活细胞内ErK信号通路促进Fpn表达上调促进铁外排，促进高原低氧下肝脏和脾脏组织铁动员，减少组织铁存储，以此来响应高原低氧条件下红细胞生成增多对铁的需求，从而帮助机体更快更好地适应高原低氧环境。接下来，我们将针对高原暴露引起的组织功能影响及其机制做进一步深入研究，该研究工作可为高原低氧暴露下相关疾病的靶向治疗提供理论基础和分子策略。