基于促炎症治疗新策略的糖尿病溃疡血管病变干预与分子机理研究

Diabetic ulcer is one of the main types of diabetic complications, which severely affects patients’ life quality. Currently there are no effective drugs against diabetic ulcers worldwide. Diabetic vasculopathy is an important pathogenesis of diabetic ulcers and one of the main pathological changes. Our previous studies have shown for the first time in the world that plasminogen, the main substrate of the fibrinolysis system, plays an important role in promoting the healing of mouse diabetic wounds through activating the inflammation level（Shen et al., Blood, 2012). Therefore, we proposed a novel therapeutic strategy against inflammatory diseases by activating the host inflammatory response. Based on these research results and our novel therapeutic strategy, in this project, we plan to further study the intervention effects and its molecular mechanism of using recombinant plasminogen on the vasculopathy of diabetic skin ulcers both in basic research and clinically. We will also research the effects and molecular mechanism of plasminogen on the endothelial cells and angiogenesis during diabetic ulceration development. We will also explore the relations of the fibrinolysis system, inflammation and vasculopathy during diabetic ulceration process. This project proposes a novel hypothesis on the molecular mechanism of diabetic ulcers, a new strategy on how to combat the disease, and thus has significant scientific and clinical importance.

糖尿病溃疡是一类严重影响患者生活质量的糖尿病主要并发症，迄今世界范围内尚无治疗糖尿病溃疡并发症的有效药物。血管病变是造成糖尿病溃疡的重要病因和主要病理变化之一。我们之前的研究在国际上首次发现纤溶酶原具有通过激活炎症从而促进糖尿病小鼠伤口愈合的作用，进而提出了通过激发炎症治疗炎症类疾病的新策略（Shen et al., Blood, 2012)。基于已有研究基础和全新治疗策略，本项目拟进一步研究重组纤溶酶原蛋白在实验动物模型和临床上治疗糖尿病皮肤溃疡血管病变的干预效果及其相关分子机理；研究纤溶酶原对糖尿病溃疡血管新生及血管内皮细胞的影响及其分子机理；探讨糖尿病溃疡过程中溶血栓系统、炎症反应和血管病变修复三者之间的关系。该项目对糖尿病溃疡并发症的分子机理提出了新的理论，对防治提供了新方法、开辟了新思路，因而具有重要临床价值和学术意义。

研究背景：糖尿病溃疡是一类严重影响患者生活质量的糖尿病主要并发症，迄今世界范围内尚无治疗糖尿病溃疡并发症的有效药物。血管病变是造成糖尿病溃疡的重要病因和主要病理变化之一。我们之前的研究在国际上首次发现纤溶酶原具有通过激活炎症从而促进糖尿病小鼠伤口愈合的作用，进而提出了通过激发炎症治疗炎症类疾病的新策略。.研究内容：建立人源纤溶酶原提纯方法和构建重组纤溶酶原工程菌株，探讨纤溶酶原治疗糖尿病溃疡的分子机理。.研究结果及科学意义：成功建立人源纤溶酶原提纯方法并构建重组纤溶酶原工程菌株。运用人脐静脉内皮细胞凋亡模型，发现纤溶酶原能够促进内皮细胞凋亡。本研究成功复制了糖尿病伤口动物模型，并予人源纤溶酶原干预，评价了纤溶酶原在伤口愈合三阶段（炎症、组织形成和组织重建）中作用。发现纤溶酶原不仅促进巨噬细胞的积聚，并在损伤后的前3 天调节促炎症细胞因子的表达，如TNF-α，而且令人惊讶的是，在后期愈合阶段它能有效地促进炎症的消退。此外，纤溶酶原还通过依次优化其他分子信号和细胞事件来参与整个伤口愈合过程，以提高伤口愈合质量。我们发现纤溶酶原可减少皮下细胞凋亡，增强角蛋白表达，从而促进再上皮化形成。此外，在组织形成和组织重塑愈合阶段，它减少了纤维蛋白和胶原的沉积，降低纤维化，调控血管生成，促进神经纤维再生。此外，研究了纤溶酶原对db/db 小鼠视网膜、主动脉和肾脏等组织器官血管病变作用，发现纤溶酶原能够抑制db/db 小鼠视网膜无细胞血管形成，修复主动脉内皮损伤，抑制肾脏系膜基质增生。这些发现表明纤溶酶原在糖尿病大小血管并发症如溃疡、神经病变、视网膜病变、心血管病变和肾脏病变中，发挥重要作用，突出了纤溶酶原对糖尿病并发症的潜在治疗用。