通过调控眼内肾素血管紧张素系统干预糖尿病视网膜病变的血管病变

Diabetic retinopathy (DR) is the most frequent cause of blindness among adults. The blindness is caused by progressive dysfunction of retinal blood vessels. Unfortunately, current treatment options are limited, and all treatments only delay the disease progression. Several molecular pathways contribute to the development and progression of DR, including the renin-angiotensin system (RAS). Blocking RAS hold promise for treating diabetes and DR. To be effective, the therapeutic agents must be provided locally to the retina over a long period of time. Gene therapy can provide a way to achieve long lasting therapeutic effect and adeno-associated virus (AAV) is currently the safest and most promising vector. We aimed to test the efficacy of using AAV vector-mediated delivery of two therapeutic genes into the retina for treating vascular complications in DR. Proteins encoded by the two genes are natural antagonist of the RAS and are potent in protecting cardiovascular system. We will examine the potential of effective and safe gene therapy approach to treat DR.

糖尿病视网膜病变(DR)是该病最常见的微血管并发症, 是工作年龄人群失明的首要原因。DR的发病机理仍不清楚同时也无有效的治疗手段。新发现肾素血管紧张素系统(RAS)由两条相互拮抗的轴构成, 两轴失衡致血管病变。假设：(1)视网膜血管的状态除受全身RAS调控外也受眼内RAS调控。视网膜AngII升高参与DR病理过程; (2)阻断Ang-II轴或/和激动Ang (1-7)轴可保护高血糖所致视网膜血管病变。实验目标：1：验证经基因转染增加Ang(1-7)的活性抑制AngII，或增加ACE2活性可保护高血糖所致视网膜血管病变。2：在新型DR模型比较眼内和全身转染Ang (1-7)和ACE2基因与全身应用RAS抑制剂对视网膜血管病变的疗效。3: 验证在激活Mas(AT2R)受体同时抑制AT1R可提高抑制视网膜血管病变的疗效。意义：促进了解眼内RAS在DR发病中的作用，从新的视角为防治DR寻求方法。

糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症。其中炎症和氧化应激是DR病程中的主要病理过程。在疾病发生早期抑制这些主要病理过程，可能会成为防治DR的有效手段。本课题通过活化肾素血管紧张素系统(RAS)新发现的保护性ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴, 确定其在眼病的炎症过程中的抗炎作用。并首次发现活化此保护性轴，可以通过调节眼部免疫反应在自身免疫性眼部炎症中发挥保护性作用。我们发现内源性ACE2激动剂DIZE可以通过活化ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴，从而在LPS诱导的视网膜色素上皮（RPE）炎症中抑制促炎因子的产生。而RAS经典损伤性轴的主要效应因子Ang II可以引起RPE细胞产生炎症和氧化损伤，通过沉默NADPH酶的一个亚单位p22phox，可以显著降低Ang II诱导的促炎因子表达以及活性氧ROS的产生。我们还发现通过在内毒素诱导的葡萄膜炎（EIU）小鼠中全身和局部应用ACE2激动剂，均可活化这条保护性轴，从而发挥抗炎作用。我们首次发现，通过眼局部AAV8载体介导的ACE2基因转导可调控眼局部Th1/Th17反应，以及M1/M2型巨噬细胞极化，从而抑制自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠眼部炎症。进一步研究证明ACE2的这种保护性作用与抑制MAPK、NF-κB以及STAT3通路磷酸化有关。同时在我们最近的研究中发现活化ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴可以明显抑制RPE细胞中Aβ诱导产生的炎症。基于以上研究提示RAS系统与眼部炎症和氧化应激病理过程有关，活化RAS 保护性ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴可能参与了视网膜炎症的一种保护机制。