维甲酸类似物抑制PI3K/Akt信号通路逆转早幼粒白血病细胞维甲酸耐药的分子机制

基本信息
批准号:81460030
项目类别:地区科学基金项目
资助金额:45.00
负责人:余莉
学科分类:
依托单位:南昌大学
批准年份:2014
结题年份:2018
起止时间:2015-01-01 - 2018-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:谭婷,汪清铭,程婧,郑积富,宋渊,王诗轩,胡婷,陈艳,石庆之
关键词:
信号通路分子机制逆转耐药维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病
结项摘要

The main reason of relapse and refractory patients in acute promyelocytic leukemia (APL) are recognized as resistance to all-trans retinoic acid (ATRA). According to resent study, ATRA-resistance of APL cells show aberrant up-regulation PI3K/AKT signaling activity,A new ATRA-like analogue which modified structure of tretinoin and Added to benzene ring can reverse ATRA resistance, The detailed mechanisms are not fully understood.In previous study, I found that this ATRA-like analogue could induce NB4-resistance-ATRA-cell (NB4RA) early apoptosis, decreased the level of PI3K and Akt protein, and those were linear correlation between the concentration of ATRA-like analogue and PI3K and Akt protein level, The molecule mechanisms is unclear.It will indicate direction and evidence of modification tretinoins's structure to reverse ATRA resistance if we can understand the effection site and regulation gene of ATRA-like analogue to ATRA resistance cell.We are ready to use mass spectrography to validate bind relationship between ATRA-like analogue and PI3K, Nuclear Magnetic Resonance and molecular mimicry determine the bind subuniet and site of interspace conformation.Then we use the specific PI3K bind site inhibitors to inhibite PI3K/Akt signaling pathway to study how AM80 effect cell growth, differentiation and apoptosis of NB4RA, gene chips to screening downstream gens, PCR and Western blotting to validate gene and protein respectively. we repeat experiment about those positive conclusions with ATRA resistance APL patient of leukemia cells.This research conclution will not only deeply understand the molecular mechanisms of APL resistant mechanism, but also provide theory foundation how to modify tretinoins's structure to reverse ATRA resistance, It will be a new idea and methods for solving APL resistant treatment.

维甲酸耐药是急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗失败或复发的主要原因,近期研究表明耐药后PI3K/Akt通路活性升高,改良维甲酸结构添加苯环的类似物能逆转耐药,机制未明。前期研究观察到此维甲酸类似物干预耐药NB4细胞后凋亡提早,PI3K、Akt蛋白量下降,下降水平与维甲酸类似物浓度呈线性关系,调控机理未明。明确其作用位点和调控基因,可为改良维甲酸结构克服耐药提供方向和依据。本课题组拟以质谱法确定维甲酸类似物与PI3K的结合关系,核磁共振与分子模拟确定空间构象结合位点;使用特异性阻滞剂在此位点上阻断PI3K/Akt通路,观察维甲酸类似物如何影响耐药NB4细胞的生长、分化和凋亡,基因芯片筛选下游受调控基因,PCR和蛋白质印迹法确认阳性表达基因和蛋白;以维甲酸耐药患者APL细胞验证上述阳性结果。研究结果将加深认识APL耐药机制,为如何改良维甲酸结构克服耐药提供理论支持,发现解决APL耐药的新思路。

项目摘要

项目成果
{{index+1}}

{{i.achievement_title}}

{{i.achievement_title}}

DOI:{{i.doi}}
发表时间:{{i.publish_year}}

暂无此项成果

数据更新时间:2023-05-31

其他相关文献

1

奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的耐药机制研究进展

奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的耐药机制研究进展

DOI:
发表时间:2020
2

猪链球菌生物被膜形成的耐药机制

猪链球菌生物被膜形成的耐药机制

DOI:10.13343/j.cnki.wsxb.20200479
发表时间:2021
3

萃取过程中微观到宏观的多尺度超分子组装 --离子液体的特异性功能

萃取过程中微观到宏观的多尺度超分子组装 --离子液体的特异性功能

DOI:10.7538/hhx.2022.yx.2021092
发表时间:2022
4

非牛顿流体剪切稀化特性的分子动力学模拟

非牛顿流体剪切稀化特性的分子动力学模拟

DOI:10.7498/aps.70.20202116
发表时间:2021
5

现代优化理论与应用

现代优化理论与应用

DOI:10.1360/SSM-2020-0035
发表时间:2020

余莉的其他基金

批准号:81871671
批准年份:2018
资助金额:57.00
项目类别:面上项目
批准号:81770221
批准年份:2017
资助金额:50.00
项目类别:面上项目
批准号:30800965
批准年份:2008
资助金额:21.00
项目类别:青年科学基金项目
批准号:51207072
批准年份:2012
资助金额:27.00
项目类别:青年科学基金项目
批准号:81200065
批准年份:2012
资助金额:24.00
项目类别:青年科学基金项目
批准号:11172137
批准年份:2011
资助金额:62.00
项目类别:面上项目
批准号:81572022
批准年份:2015
资助金额:55.00
项目类别:面上项目

相似国自然基金

1

早幼粒白血病中维甲酸融合受体蛋白的细胞核内动力学研究

批准号:30470360
批准年份:2004
负责人:董硕
学科分类:C0505
资助金额:21.00
项目类别:面上项目
2

维甲酸治疗早幼粒白血病的机理研究---C-MYC表达的调控

批准号:38970366
批准年份:1989
负责人:邵国英
学科分类:H0809
资助金额:3.00
项目类别:面上项目
3

TMEM64调节的cAMP在维甲酸诱导急性早幼粒白血病细胞分化中的作用及机制

批准号:81601826
批准年份:2016
负责人:许桂平
学科分类:H2603
资助金额:17.00
项目类别:青年科学基金项目
4

维甲酸诱导早幼粒细胞白血病细胞分化的生物学研究

批准号:39230160
批准年份:1992
负责人:陈赛娟
学科分类:H0809
资助金额:50.00
项目类别:重点项目