白介素-6通过NF-κB介导MYC基因在HIV-/HHV8-Castleman病浆细胞恶性转化的机制

HIV-/HHV8- Castleman’s disease (iMCD) is an inflammatory lymphoproliferative disorder, in which malignant transformation of plasma cells occur in a subset of patient. However, the transformation process and the underlying mechanism are unknown. Our previous study found that in both iMCD patients and H2-L-hIL6 transgenic mice, the increased hIL-6 expression was associated with chronic proliferation of plasma cells, and the elevated MYC expression level past malignant transformation. In addition, studies have shown that in iMCD IL-6 activates the NF-κB signaling pathway, and the NF-κB / MYC axis is one of the key pathogenic pathways responsible for neoplastic plasma cell transformation. Therefore, we hypothesis that the sustained high level of IL-6 regulates the MYC gene overexpression via the NF-κB signaling pathway, which leads to malignant transformation of plasma cells in iMCD. In this study, we will investigate the mechanism of IL-6/NF-κB/MYC axis, that promotes the transformation of iMCD plasma cells in both H2-L-hIL6 transgenic mice and iMCD patients. This study aims to elucidate the mechanism of malignant transformation of iMCD plasma cells from the novel perspective of IL-6/NF-κB/MYC axis that potentially contributes to the transformation of plasma cell tumor, and provide new concepts for the prevention and treatment of malignant transformation of iMCD plasma cells and the progression of plasma cell tumors.

HIV-/HHV8-Castleman病（iMCD）为炎症性淋巴结增生性疾病，少数患者出现浆细胞恶性转化，其转化过程及机制不详且治疗困难。我们前期研究发现：iMCD患者及H2-L-hIL6转基因小鼠hIL-6升高伴浆细胞慢性增殖，恶性转化后MYC基因高表达。另外，有研究显示iMCD IL-6激活NF-κB信号通路，而NF-κB/MYC途径为浆细胞肿瘤的关键致病通路之一。故我们设想iMCD持续高水平的IL-6是通过NF-κB通路介导MYC基因的上调，导致浆细胞恶性转化。本项目以H2-L-hIL6转基因小鼠和患者为研究对象，从分子、细胞和组织等水平动态地研究IL-6/NF-κB/MYC轴在iMCD浆细胞恶性转化的机制。本研究将从IL-6/NF-κB/MYC轴促进浆细胞肿瘤转化这个新视角探讨iMCD浆细胞恶性转化的发生机制，为治疗和预防iMCD浆细胞恶性转化及浆细胞肿瘤的发生提供新的理论思路。

1. 项目背景。.HIV-/HHV8-Castleman病（iMCD）为炎症性淋巴结增生性疾病。作为一少见病，病因及病理机制及均不详，有待进一步研究。本研究致力于明确Castleman病的病因机制研究及浆细胞恶性转化机制研究。..2. 主要研究内容。.①　使用转基因小鼠H2-L-hIL6模型，研究转基因前后IL-6、NF-κB亚基及MYC的关系。.②　二代测序检测CD患者的淋巴结基因背景。.③　临床回顾研究iMCD的危险度分层，并建立危险度分层模型。.④　建立斑马鱼CD的模型，研究浆细胞瘤转化机制。.⑤　CD活体组织接种鸡胚的组织培养及药物左右机制研究。..3. 重要结果、关键数据及其科学意义.①　转基因小鼠 H2-L-hIL6 小鼠动物模型研究结果：.IL-6与NF-kB亚基及MYC mRNA及蛋白表达水平呈正相关；siltuximab抑制hIL-6表达、NF-kB亚基及MYC基因的mRNA与蛋白水平下降。该研究较好地阐述了Castleman病的发病机制。.②　基因测序结果总结：.我们组织了38例单中心型（UCD）和30例iMCD患者的二代测序。该研究为第一次从基因层面研究CD的致病基因及背景基因，研究结果有助于明确CD的发病机制。.3）临床相关研究进展.在国内共组织了10家医院和美国2家医院，收集近10年内有完整随访的Castleman病431例。.①　iMCD患者中，单因素分析提示年龄>40岁、浆细胞亚型、血红蛋白<80g/L、肝和（或）脾肿大及胸腹水为影响总生存的危险预后因素，与更差的生存结局相关。以此为基础，建立了iMCD-IPI分层，能够很好地指导治疗。论文已经被多篇文章引用。.②　白蛋白可以作为CD包括UCD和iMCD的独立预后因素。文章已经在投，正在审稿中。.③　回顾性分析了431例CD 15年随访的CD的临床特征，文章已经在投，正在审稿中。.4）建立了斑马鱼模型：.斑马鱼敲入人源IL-6的基因成功建立了iMCD模型。该模型同时降低了研究成本和研究时间。..5）建立了CD鸡胚尿囊膜模型：.CD鸡胚尿囊膜模型成瘤可以用疾病的淋巴结进行组织培养，并使用药物处理后观察疗效及机制，目前尚未见报道。该模型可以为以后CD的药物研发及机制研究提供很好的模型。