基于天然产物"优势结构"和药物"活性片段"具有均衡活性的多靶点阿尔茨海默病药物分子研究

Alzheimer’s disease (AD) is a kind of complex neurodegenerative disease, the causes of which are still mostly unknown. Generally, the reduction of the neurotransmitter acetylcholine, senile plaques and neurofibrillary tangles are thinked the typical clinical pathological characteristics in brains of those afflicted by AD. Oxidative Stress, metal ions, monoamine oxidase and inflammatory can also lead to AD. It is a key problem for researchers to find a multifunctional inhibitor towards multi-target to battle this complex and painful disease. The target molecules were designed by a combination of the privileged structures of the natural drugs and the bioactive fragments of the chemical drugs using reasonable drug design and computer aided drug design methods based on the natural product resveratrol and the drugs donepezil and bis-tacrine, as well as a consideration of the drug cocktails in chemical drugs. The target molecules were synthesized and biological evaluated. Then, the structure activity relationships were studied to guide the structural modification for the new molecules design. The project gives new clues on the design and development of multi-target AD drugs, expands the new research field for natural medicinal chemistry, and is a new strategy against the complex disease.

阿尔茨海默病（AD）是一种病因不明确，致病机制复杂的神经退行性疾病，具有乙酰胆碱水平低、老年斑和神经缠结等病理特征，氧化应激、金属离子、单胺氧化酶和炎症等也会导致 AD。许多针对单一靶点的AD药物研究均以失败告终，给AD这种致病机制复杂、靶点众多的药物研究带来巨大的挑战，如何开发具有均衡活性的多靶点抑制剂是解决这一科学问题的关键。本项目拟从 AD 的靶点出发，将天然产物“优势结构”与药物“活性基团”结合，根据 AD 的病理机制，依据多靶点药物研究原理，以合理药物分子设计和CADD为指导，综合各个致病因素的结构和作用机理，结合白藜芦醇、多奈哌齐和双他克林等化合物构建新型多靶点AD药物分子。对所设计化合物进行合成和药理活性研究，探讨其作用机制，以期获得具有开发前景的AD 药物分子。本研究为多靶点AD药物分子的设计与开发提供新思路，拓展了天然药物化学研究领域，是针对复杂疾病新药研发的新策略。

阿尔茨海默病（AD）是一种病因不明确，致病机制复杂的神经退行性疾病，具有乙酰胆碱水平低、老年斑和神经缠结等病理特征，氧化应激、金属离子紊乱、单胺氧化酶和炎症等也会导致AD。许多针对单一靶点的AD药物研究均以失败告终，给AD这种致病机制复杂、靶点众多的药物研究带来巨大的挑战，如何开发具有均衡活性的多靶点抑制剂是解决这一科学问题的关键。本项目从 AD 的靶点出发，将天然产物“优势结构”与药物“活性基团”结合，根据 AD 的病理机制，依据多靶点药物研究原理，以合理药物分子设计和CADD为指导，综合各个致病因素的结构和作用机理，结合白藜芦醇、多奈哌齐和双他克林等化合物构建新型多靶点AD药物分子。本项目研究共得到600余个目标化合物，经过构效关系研究，最终发现有3个具有潜在价值的化合物，申请了6项发明专利，3项已经授权，在本领域权威期刊发表SCI源刊论文27篇，发表的成果多篇被皇家化学会选入专刊中，多篇文章的应用率在50以上，在Chemical Review的一篇相关综述中，一次引用了本项目研究成果中的12篇科研论文，表明本研究获得了国际同行的高度认可，取得了阶段性的成果。通过本项目的研究为基于天然产物的药物研究开拓了研究领域，为复杂性疾病的研究提供了思路，成功的将多靶点/多功能的药物设计策略引入到AD的研究中，也为其他复杂性疾病的研究指出了一条新的研究方法。