新型具有5-LO抑制作用的多靶点抗阿尔茨海默病药物分子设计、合成与活性研究

Due to the multi-pathogenesis of AD, there are many attractive targets for the development of anti-AD drugs, and the multi-factor nature of this disease calls for multi-target-directed compounds which can be beneficial for AD treatment. One of the current strategies is to develop novel anti-Alzheimer agents with multiple potencies, and the strategy of combining these properties in one structure was confirmed to be successful. .On the basis of Aβ，5-LO and tau in the pathogenesis of AD may be a mechanism-based contact, We suggest that molecules with 5-LO, Aβ and tau aggregation inhibition have many advantiages. it is thought to be more therapeutic potent than classical inhibitors and potentially responsible for fewer side effects..In this project, a series of novel Matrine derivatives are designed, synthesized and evaluated as potential multi-inhibitors for 5-LO,Aβ and tau aggregation and for the treatment of AD. Molecular docking study with MOE is also carried out to understand the binding mode of compounds with targets, and SAR analysis by binding mode. In order to evaluate the efficacy of the derivatives, further investigations of the most active compound in vivo experiments are carried out.This study provide potentially important information for further development of Matrine derivatives as multifunctional agents for AD treatment.

阿尔茨海默尔病(AD)病因复杂，发展过程涉及多个发病机理，针对AD发病机理中涉及的多个靶点来设计小分子化合物，使其具有同时作用于两个或以上靶点的能力,这些多靶点的设计策略经初步活性研究证明是可行的。基于5-LO与Aβ和Tau在AD发病机制的联系，本课题组提出新的多靶点抗AD药物研究策略，研究既能以大脑中的5-LO和Aβ和tau为靶点，显著减少淀粉样蛋白斑块形成和tau磷酸化的抗AD药物。本课题在前期工作基础上，以天然产物苦参碱为母体，基于配体和靶点的结构，设计并合成结构新颖的苦参碱衍生物。分别对化合物抑制5-LO,Aβ和tau集聚活性，抑制由5-LO诱导的Aβ和tau聚集作用，神经细胞毒性测试，总结初步的构效关系。计算机模拟分子对接技术研究化合物与靶点的结合模式和分析构效关系。通过初步动物实验印证所获得化合物的药效，为发展高效、低毒的具有靶向性的苦参碱类抗AD新药提供物质基础和理论依据。

阿尔茨海默尔病(AD)病因复杂，针对AD发病机理中涉及的多个靶点来设计小分子化合物，使其同时具有作用于两以上靶点的能力。本课题分别以苦参化学成分苦参碱和金雀异黄素、甘草查耳酮类的异甘草素、芸香宁碱等天然产物为母体，设计并合成结构新颖的衍生物119个化合物。对这些化合物进行了体外活性评价，成药性研究，动物实验验证化合物的药效。.1.合成苦参碱衍生物34个。这些化合物在20µM时，抑制Aβ、tau自聚集和5-LOX的活性提高。化合物B1-B7对抑制Aβ和tau自聚集活性范围分别为70-87%和52-77%，还同时具有抑制5-LOX作用范围70-87%。其中B7抑制活性最强，浓度为20μM时，对Aβ、tau自聚集和5-LOX抑制率分别为87.74±1.63、77.24±1.43和70.74±0.92%。.2.合成新的40个甘草查尔酮衍生物，在20μM时化合物D1-D7对Aβ聚集抑制率范围78.8-88.5%，对抑制tau和5-lox也表现较强活性，A环的2-位与4-位上的修饰对Aβ聚集抑制活性影响均不大。.3.合成了15个新的查尔酮衍生物。化合物(3g)在20μM时Aβ1-42的抑制活性94.5%，能分解自诱导的Aβ在20μM浓度下聚集原纤维的比率为57.1%。此外，3g对Cu2+有良好的螯合能力，能有效抑制和分解Cu2+诱导的Aβ聚集。细胞毒性低，显著逆转Aβ诱导的SH-SY5Y细胞损伤。能显著改善东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍。.4. 合成20个金雀异黄素衍生物。活性测试表明，吡咯烷修饰的衍生物（3a-d,5a-d）表现出强的AChE抑制活性，其中5a表现出最强的抑制作用，IC50值为0.034μM。对BuChE 抑制作用，化合物5a和5c是最有效的化合物，IC50值分别为0.33和0.35μM。并进行了Aβ聚集的抑制活性测试、金属螯合研究和体外细胞毒性测试，证实金雀异黄素衍生物为多靶点抗AD化合物。.5.合成14个新的芸香宁衍生物；其中化合物5f对（AChE）的抑制最好，同时对BuChE的显示高效的抑制活性，其IC50值分别为0.72μM和0.16μM。对HepG2与PC12细胞毒性较小。体内动物实验研究证实化合物5f显著改善了东莨菪碱诱导的ICR小鼠认知功能。.实验研究证明，这些多靶点的设计策略经活性研究证明是可行的。