MIC1通过Akt调节食管鳞癌细胞化疗敏感性的研究

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is a serious harmful malignant tumor with poor prognosis in China. Chemotherapy resistance severely restricted the role of chemotherapy in the comprehensive treatment of ESCC, which is an important factor of affecting clinical outcomes. Macrophage inhibitory cytokine 1 (MIC1) is a secreted cytokine of TGF-β superfamily. Our previous study confirmed that the expression of MIC1 significantly increased in ESCC tumor cells, and elevated serum MIC1 levels was significantly negative relevant with prognosis in patients. Further study found that MIC1 antibody could significantly improve the sensitivity of ESCC cell line KYSE150 to chemotherapy drugs, and inhibited Akt kinase activity obviously. This study intends to use the Akt kinase as a breaking point, studying the intermediate process of Akt activation by MIC1 and the change of downstream chemotherapy resistance associated protein expression and activity, especially involved in the regulation of apoptosis, DNA damage and repair, to clarify the molecular mechanisms of MIC1 in affecting chemosensitivity of ESCC. This study will not only help further elucidate the regulatory mechanism of chemotherapy resistance in ESCC, and also may provide an effective marker for predicting chemosensitivity in clinical settings and individualized treatment, furthermore, provide theoretical guidance for the development of MIC1-based sensitizing chemotherapy.

我国食管鳞癌危害严重、预后较差，化疗抵抗严重制约了化疗在食管鳞癌综合治疗中的作用，是影响预后的一个重要因素。巨噬细胞抑制因子1(MIC1)是一种细胞外泌的TGF-β超家族细胞因子，我们前期研究证实食管鳞癌细胞MIC1显著高表达，且患者MIC1血清水平升高并与预后呈显著负相关；后续研究发现MIC1抗体可显著提高食管鳞癌细胞KYSE150对化疗药物的敏感性，明显抑制Akt的活性。本课题拟从MIC1调节Akt活性为切入点，研究MIC1调控Akt活性的中间过程，以及Akt激酶下游与化疗抗拒相关的蛋白表达和活性改变，尤其是参与细胞凋亡调控和DNA损伤及修复相关蛋白，阐明MIC1影响食管鳞癌细胞化疗敏感性的分子机制；本课题不仅有助于进一步阐明食管鳞癌细胞对化疗药物抗拒的调控机制，而且可能为临床预测肿瘤化疗敏感性及个体化治疗提供一个有效的标志物，并为开发以MIC1为靶点的化疗增敏治疗提供理论指导。

我国食管鳞癌危害严重、预后较差，化疗抵抗严重制约了化疗在食管鳞癌综合治疗中的作用，是影响预后的一个重要因素。巨噬细胞抑制因子1(MIC1)是一种细胞外泌的TGF-β超家族细胞因子，前期研究提示MIC1与食管癌化疗敏感性直接相关。本课题从MIC1调节Akt活性为切入点，研究证实MIC1通过促进肿瘤细胞TGFα 的释放并正反馈作用于肿瘤细胞，激活肿瘤细胞内PI3K和Akt激酶的活性并影响细胞凋亡调控，进而影响到肿瘤细胞的化疗敏感性。动物实验显示荷瘤小鼠采用MIC1抗体和化疗药物联用可以提高肿瘤化疗药物的敏感性，低剂量MIC1抗体与低剂量化疗药物的联合使用大大提高了化疗药物的抑瘤作用。临床组织标本IHC研究显示化疗敏感组ESCC组织中MIC1表达显著低于耐药组，AKT磷酸化水平也显著低于耐药组，研究结果证实了MIC1调控ESCC化疗敏感性的分子机制。此外，我们对MIC1与结直肠癌、肺癌和卵巢癌的诊断、进展及预后之间关系也进行了相关分析，研究发现肠癌复发时MIC1血清水平显著升高，尤其是在发生肝转移时血清MIC1异常显著升高达100%，且MIC1是肠癌预后生存相关的独立预后因素；MIC1针对早期非小细胞肺癌的灵敏度为67.1%，显著高于临床常用肺癌肿瘤标志物。在特异性设置为90%的条件下，MIC1、Cyfra21-1、CA125 和 CEA组成的诊断模型可检出 89.5%的早期非小细胞肺癌，对低剂量螺旋CT早筛肺癌有极大的辅助价值；在卵巢癌患者中，本研究证实MIC1诊断卵巢癌与CA125具有显著的互补性，即MIC1与CA125可以联合使用，大大提高卵巢癌的血清诊断能力，且MIC1水平与患者耐药存在显著相关性，提示MIC1血清水平有可能作为耐药的预测指标与卵巢癌的无病进展生存显著相关，用于卵巢癌患者的预后判断。本研究阐明了MIC1调控食管鳞癌细胞对化疗药物抗拒的机制，为临床预测肿瘤化疗敏感性及多种肿瘤的个体化治疗提供一个有效的标志物，并为开发以MIC1为靶点的化疗增敏治疗提供理论指导。