新型多靶点抗阿尔茨海默病喹啉衍生物：设计合成、生物活性与分子机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder which is becoming a serious threat to life expectancy for elderly people. Currently, drugs approved for AD treatment are mainly acetylcholinesterase (AChE) inhibitors and N-methyl-D-aspartic acid receptor (NMDA) antagonists. As single-target anti-AD drugs, both of them can only be employed to alleviate the symptoms of AD. Complete recovery seems impossible. Because of AD sharing multi-factorial pathogenic mechanism, much attention has been paid to the multi-target therapy and lots of multi-target agents were designed and synthesized. In our preliminary works, we found Moracin - Clioquinol- hybrid WBQ5187 a promising candidate for treatment of AD (J. Med. Chem. 2015, 8616-8637). In order to development a more detailed SAR of quinolone derivatives, in this project, we design and synthesis 60-80 quinolone derivatives which are expected to possess multitarget anti-AD activities using WBQ5187 as a lead compound. The in vitro inhibitory activities to PDE4, β-amyloid (Aβ) aggregation, antioxidant activity, and metal-chelating properties will be evaluated. Then, neuroprotection of optimized derivatives on SH-SY5Y cell will also be studied. Finally, the anti-AD effect of promising candidates in APP/PS1transgenic mice model will be carried out to evaluate pharmacodynamics.

阿尔茨海默病(AD)因其发病机制复杂，单靶点治疗药物只能缓解早期症状。新型多靶点抗AD药物开发有望成为一个突破口。在前期研究中，本课题组发现桑辛素M-喹啉衍生物WBQ5187为优秀的多靶点抗AD候选药物分子（J. Med. Chem. 2015）。为进一步阐明喹啉衍生物的构效关系以及发现更为有效的活性化合物，本项目①以WBQ5187为先导化合物，进行结构优化和改进，设计合成60-80个新骨架喹啉衍生物；②评价衍生物体外生物活性，筛选出3-5个优选活性分子；③在细胞水平研究优选活性分子多靶点抗AD的活性及作用机制，发掘出1-2成药目标分子进行药效学评价；④深入研究成药目标分子对APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力的改善，以及对小鼠脑组织Aβ生成聚集、活性氧含量、LTP等的影响，揭示成药目标分子在模型动物水平多靶点抗AD的效果及作用机制，为将其开发成为多靶点抗AD药物提供科学依据和理论基础。

本项目按照原计划在前期研究工作基础上，将吲哚环引入到氯碘喹啉药效团喹啉环，设计合成了一系列具有全新骨架喹啉-吲哚衍生物。生物活性测试表明该类化合物具有具有生物金属离子螯合能力、调控 Aβ聚集等多靶点抗AD活性。进一步研究结果表明化合物8g具有促进成年小鼠大脑海马区神经干细胞增殖促进成体小鼠大脑海马区神经形成功能。药效学评价及成药性评价表明化合物8g可显著性改善转基因 AD 小鼠的空间认知和记忆能力，且口服生物利用度良好（ F = 14.1%），体内血脑屏障渗透率高（Log BB = -0.19），有望开发成为全新机制的AD治疗药物。. 此外，本项目将抗氧化剂褪黑素部分结构与氯碘喹啉中8-羟基喹啉药效团通过不同方式连接，设计合成了一系列喹啉-吲哚衍生物。活性测试结果表明，化合物均具有良好的抑制Aβ聚集活性及氧自由基清除能力，其中化合物6b与6c为优选化合物，具有良好金属离子螯合能力、清除细胞内ROS能力及透过血脑屏障的能力。综上研究结果表明，6b与6c具有多靶点抗AD活性，可作为潜在成药目标分子进行进一步研究。. 在本项目课题经费的资助下，我们还发展了喹啉-咯利普兰/罗氟司特衍生物、苯并异硒唑酮系列和新型的 PDE9A/AChE 双靶点抑制剂等，筛选出3个具有自主知识产权的化合物作为多靶点抗AD候选药物分子。. 上述研究成果共发表SCI收录论文8篇（均标注，项目负责任人为第一作者或通讯作者，其中中科院一区TOP论文3篇），申请中国发明专利2项，授权2项。因此，本项目基本按照原计划实施，并取得了较好的研究成果。