新型抗阿尔茨海默氏病药物的设计、合成和生物活性研究

阿尔茨海默氏病(AD)发病机理复杂，现有单一靶点药物疗效不佳、毒性较大。本项目针对AD发病进程中的多个重要靶点(胆碱酯酶、β-分泌酶、γ-分泌酶、活泼自由基、致炎因子等)，同时考虑到一氧化氮(NO)水平低下是AD患者脑部微循环萎缩和供血不足的重要原因，结合药物信息学及生物信息学等最新研究进展，以强效胆碱酯酶抑制剂为先导物, 设计、合成不同类型的多靶点抗AD化合物，使目标物在体内能发挥胆碱酯酶抑制活性、β-淀粉样蛋白抑制活性、抗氧化活性、抗炎活性和/或NO 介导的多重生物活性，可明显增强先导物的抗AD作用，并能避免其诱导的肝毒性，因此具有更高的有效性和安全性。通过比较各类目标物的抗AD作用，同时对所设计的化学小分子与关键靶蛋白的结合模式、相互作用及其规律进行研究，为AD致病信号通路研究及活性目标物作用机制研究提供科学依据。通过本项目的实施，希望在抗AD药物研究方面获得新的突破。

针对阿尔茨海默氏病（AD）发病进程中的多个重要因素如胆碱酯酶、β-分泌酶、γ-分泌酶、活泼自由基、致炎因子等，同时考虑到一氧化氮（NO）可改善脑血流并有利于治疗AD，本项目以强效胆碱酯酶抑制剂他克林为先导物, 设计、合成了他克林-阿魏酸- NO供体三联化合物以及具有胆碱酯酶/γ-分泌酶或胆碱酯酶/β-分泌酶双重抑制（调节）作用的他克林衍生物。. 胆碱酯酶抑制活性测试结果表明，大多数目标化合物显示出强效的乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）双重抑制活性，显著优于他克林。另一些化合物可选择性地抑制BuChE，其中1个化合物对BuChE的选择性高达567。. 在上述基础上，对目标化合物的其它生物活性进行了相关的研究，结果如下：. 1. 部分他克林-阿魏酸-NO供体三联化合物具有血管舒张活性，且该活性大体上与NO释放量成正相关；. 2. 一些具有胆碱酯酶/γ-分泌酶双重调控作用的他克林衍生物显示出Aβ生成抑制活性；. 3. 部分具有胆碱酯酶/β-分泌酶双重调控作用的他克林衍生物显示出β-分泌酶抑制活性；. 4. 体内行为学研究结果表明，受试目标化合物均具有智力改善活性，其中3个优于他克林；. 5. 安全性试验结果显示，受试目标化合物的肝毒性均显著小于他克林。. 此外，我们还采用药效团构建、虚拟筛选等技术，深入研究目标化合物与靶点的结合模式，探索并总结了AChE与其配体产生相互作用的关键信息，并建立了可准确表达这些信息的研究模型，发现了2个具有全新骨架的AChE抑制剂先导物，为深入研究抗AD药物奠定了坚实的基础。. 通过前期研究和本项目的实施，培养了2名博士生和3名硕士生，其中1名博士生的论文获得全国优秀论文提名；此外，发表了与本项目相关的7篇高质量科研论文，另将发表3篇。