基于分子杂合和多样性导向合成策略构建新型海洋溴酚杂合体库及靶向eIF4E抗肿瘤活性研究

Cancer is one of the most serious diseases, which not only cause pain to the patient, but also bring economic loss to the patient's family and heaven burden for the society. How to prevent and therapy cancer is the important subject for the medicinal researchers in the world. With evidence implicating the eIF4E complex in tumorigenesis, the development of eIF4E-specific anticancer therapies has begun to attract attention. This project will be construct novel molecular hybrids libraries of bromophenols containing the advantages of the pharmacophore active fragments of bromophenols with other anti-tumor drug molecules based on our previous study results by employing diversity-oriented synthesis (DOS), “click” chemistry and computer-aided drug design (CADD) methods. The structure-activity relationships of bromophenol hybrids will be discussed when the antitumor activities screening were finished. The mechanisms of lead compound will be explored along with its primary pharmaceutical parameters in order to developing it as novel anticancer drugs targeting eIF4E. This research would provide scientific basis for the developing bromophenols as novel anticancer drugs of marine with independent intellectual property right and be significant for prevention and chemotherapy of cancer.

肿瘤是危害人类健康的重大疾病，不仅给病人造成难以忍受的痛苦，而且还会给家庭带来经济损失，给国家和社会造成沉重的负担。如何预防和治疗肿瘤是世界各国医药科研工作者的一项重要课题。真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）是极具吸引力的治疗肿瘤疾病的新靶点，我们前期研究发现多个靶向eIF4E溴酚杂合体。本项目将综合集成分子杂合、多样性导向合成、“点击”化学和计算机辅助药物设计等各种方法技术优势，将溴酚与上市抗肿瘤药物分子的优势药效基团进行合理组合构建靶向eIF4E溴酚杂合体组合库，进行抗肿瘤活性及构效关系研究，明晰高活性化合物抗肿瘤作用机制并对其成药前景进行初步评价，为将溴酚类化合物开发成具有独立知识产权的新型抗肿瘤海洋药物提供理论科学依据和物质基础。

肿瘤是危害人类健康的重大疾病，不仅给病人造成难以忍受的痛苦，而且还会给家庭带来 经济损失，给国家和社会造成沉重的负担。如何预防和治疗肿瘤是世界各国医药科研工作者的 一项重要课题。真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）与肿瘤的发生、发展和转移有密切关系，是促进细胞肿瘤转化的重要因子，是多种原癌信号通路汇聚的共同下游节点，处于肿瘤信号网络的调控中心，是转录后基因调控的关键节点，已成为极具吸引力的治疗肿瘤疾病的新靶点，目前还未有相关药物上市。.按照研究计划，本项目基于海洋来源具有显著抗肿瘤活性溴酚类化合物的骨架结构，依据组合化学合成活性化合物库的思路，采用药物杂合和计算机辅助药物设计的策略，运用多样性导向合成方法，将溴酚类化合物的活性分子片段与其他抗肿瘤药物分子的优势药效基团进行了合理组合，构建合成7个系列溴酚衍生物的杂合体分子库。对合成化合物进行了抗肿瘤活性筛选，对其抗肿瘤活性构效关系进行了探讨，发现多个高活性抗肿瘤化合物，对高活性化合物进行了作用机制及成药性研究，从中发现2个苗头化合物，噻唑类化合物WLJ-69(EGPI-1)可靶向eIF4E，氨基硫脲类化合物WLJ-2可高选择性靶向PARP-1，两个化合物体内外都可以很好的抑制肿瘤生长，初步安全性评价及药代动力学实验显示具有良好的成药前景。. 本项目的实施为开发具有独立自主知识产权的新型抗肿瘤海洋药物提供了科学依据和理论物质基础，具有重要的科学研究意义和应用前景。