基于铁掺杂层状双氢氧化物的新型纳米诊疗剂的设计合成及诊疗性能调控

Layered double hydroxides（LDH）have some inherent advantages over most of inorganic theranostic agent carriers，such as effective biodegradability， faster drug release in an acid condition. However, research on theranostic agents based on the LDH carrier is scarce. This project will design and synthesize a new type of theranostic agent based on Fe3+ doped LDH for T1-weighted magnetic resonance imaging（MRI）and anti-cancer drug delivery as well. The size and interlayer spacing of LDH-Fe will be tailored， and the LDH-Fe will be slightly etched to improve the T1-weighted MRI performance of LDH-Fe. The impact of anti-cancer drug loading amount and interlayer spacing of LDH-Fe on T1-weighted MRI performance, and The impact of drug loading amount on anti-caner activity will be evaluated so as to determine appropriate drug loading amount range in which the LDH-Fe theranostic system could have good T1-weighted MRI performance and meanwhile high anti-caner activity and realize effectively the unification of diagnosis and treatment. In vitro and in vivo imaging and drug delivery properties of anti-caner drug-pillared LDH-Fe theranostic system and the biologic toxicity of LDH-Fe will be systematically investigated. The launching of this project will play the significant role for the treatment of heterogeneous disease, such as cancer,and provide an effective treatment for personalized medicine.

层状双氢氧化物（LDH）的自身特性能有效弥补当前无机诊疗剂载体存在的难以降解和缺乏响应性的药物释放等不足，但LDH基诊疗剂的研究却相对缺乏。本项目设计一种Fe3+掺杂LDH（LDH-Fe）纳米诊疗剂，兼具T1加权核磁共振成像（MRI）和药物输运两种功能。拟通过对LDH-Fe粒径和层间距的调控以及表面酸刻蚀处理，实现LDH-Fe良好的T1加权MRI性能。考察抗癌药物柱撑的LDH-Fe层间药物密度及亲疏水性对其T1加权MRI性能的影响以及抗癌药物担载量对LDH-Fe诊疗体系抗癌活性的影响，确定适宜的药物担载量范围，保证LDH-Fe良好的T1加权MRI性能及高的抗癌活性，实现其诊断功能和治疗功能的有机结合。并系统评价抗癌药物柱撑LDH-Fe诊疗体系在体内外的成像性能和药物输运性能及LDH-Fe载体的生物毒性。本项目的开展，有望为个性化医疗提供高效的治疗手段，对癌症等异质化疾病的治疗具有重要意义。

本项目旨在开发基于铁掺杂层状双氢氧化物（LDH-Fe）的新型纳米诊疗剂，兼具T1加权核磁共振成像（MRI）和药物输运两种功能，以期通过LDH-Fe载体自身的成像功能，实时监测药物和载体的分布及疗效，为个性化医疗提供高效的治疗手段。主要研究内容如下：（1）通过改变LDH-Fe合成过程中的水热晶化温度、水热晶化时间以及水热前驱体溶液的过饱和度等来调控LDH-Fe纳米颗粒的粒径；（2）研究酸刻蚀处理和煅烧处理对LDH-Fe组分结构以及T1加权MRI性能的影响；（3）通过层间阴离子交换，将阴离子模型药物嵌入MRI性能优化的LDH-Fe纳米颗粒中，考察载药LDH-Fe在不同pH缓冲溶液中的药物释放行为；（4）考察肝素修饰的LDH-Fe在小鼠体内的T1加权MRI性能和药物输运性能；（5）通过细胞增殖实验和大鼠组织切片染色实验考察LDH-Fe的细胞毒性和体内生物相容性。重要结果如下：（1）通过共沉淀法合成了单分散小粒径LDH-Fe，在体外MRI性能测试中，显示出初步的T1加权MRI信号增强；（2）通过酸刻蚀处理，LDH-Fe粒径减小，比表面积增大，表面Fe3+含量增加，T1加权MRI性能得到增强，r1值达到0.54 mM-1 s-1，r2/r1值接近10，性能与部分铁基及锰基MRI造影剂相当，体内实验中，小鼠肝部T1加权MRI信号明显增强；（3）酸刻蚀LDH-Fe通过煅烧处理，T1加权MRI性能得到进一步的增强，r1值增加到1.68 mM-1 s-1，在小鼠体内实验中表现出良好的T1加权MRI成像性能；（4）通过后处理过程，将Fe(OH)3原位沉积在LDH-Fe表面，提升了LDH-Fe含铁量，所得材料表现出良好的T2加权磁共振成像性能；（5）酸刻蚀LDH-Fe在实现良好T1加权MRI性能的同时，保持了层状双氢氧化物的良好载药性能；（6）细胞增殖实验和组织切片染色实验表明LDH-Fe具有低的细胞毒性和良好的生物相容性。本项目研究结果为可体内降解的、生物相容性良好的层状双氢氧化物药物载体的成像功能化及后续应用研究提供了具体路径和重要学术参考。