肿瘤微环境中的透明质酸对乳腺癌干细胞干性的影响

Breast cancer is a common malignant tumor in females with a significantly high recurrence rate. Breast cancer stem cells (SCs) play a major role in the high recurrence rate because SCs escape routine radiation treatment and chemotherapy. Therefore, development of new cancer therapies directed specifically at SCs become increasingly important. Our preliminary results indicate that a low level of hyaluronan (HA) within the tumor microenvironment inhibits breast cancer migration, adhesion properties, and proliferation. Furthermore, a low level of HA reduces the SC population and the expression of SC markers. Based on the above findings, we propose a new theory that low levels of HA within the tumor microenvironment affects the SC stemness such that the occurrence, progression, and metastasis of breast cancer are reduced. In this project, we will study the effect of HA on the properties of SCs and relevant regulatory signal pathways by culturing breast cancer cells in alginate beads in order to mimic the in vivo tumor microenvironment. Our research elucidates the role of the tumor microenvironment on SCs and thereby provides a basis for new cancer therapies that target specific components of the tumor microenvironment.

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，且复发率高。现普遍认为乳腺癌干细胞是逃逸常规治疗并导致复发的主要原因。因此，以乳腺癌干细胞为靶点的治疗已成为研究热点。本项目前期研究结果提示肿瘤微环境中的透明质酸可在多方面影响乳腺癌的发生、发展和转移。透明质酸的减少，可降低乳腺癌细胞的迁移、黏附、和增殖能力，以及降低乳腺癌干细胞的比例和干细胞分子标志物的表达。据此我们提出一种新的假设，即乳腺癌肿瘤微环境中透明质酸的减少会破坏乳腺癌干细胞的干性，以减缓乳腺癌的发生、发展和转移。本项目中我们将采用海藻酸钙凝胶球3D培养体系，模拟乳腺癌细胞在体内的生长环境，应用细胞培养和动物模型，研究乳腺癌肿瘤微环境中的透明质酸对乳腺癌干细胞干性的影响及调控机制。本项目将更好地了解肿瘤微环境对肿瘤干细胞的影响机制，为以肿瘤干细胞为靶点的治疗方法提供前沿性理论基础，进一步促进以肿瘤干细胞进行靶向治疗领域的发展。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，且复发率高。现普遍认为乳腺癌干细胞是逃逸常规治疗并导致复发的主要原因。因此，以乳腺癌干细胞为靶点的治疗已成为研究热点。本项目的假设为乳腺癌肿瘤微环境中透明质酸的减少会破坏乳腺癌干细胞的干性，以减缓乳腺癌的发生、发展和转移。为此，我们应用细胞培养和动物模型，研究1. 肿瘤微环境中的透明质酸对乳腺癌干细胞干性的影响；2. 透明质酸的主要受体，即CD44是否参与到透明质酸影响肿瘤干细胞干性的过程中；3. 透明质酸对乳腺癌干细胞的干性产生影响涉及的通路。我们的研究结果表明，肿瘤微环境中的透明质酸可维持乳腺癌干细胞的干性。这一结果证实了我们的假设是正确的。但是，基于透明质酸维持乳腺癌干细胞干性的相关机制却与我们的预期结果不符。我们的研究结果表明，透明质酸的主要受体，CD44负向调节乳腺癌干细胞的干性。而由肿瘤微环境中的透明质酸介导的CD44剪切所产生的剪切体（CD44-ICD），则正向调节乳腺癌干细胞的干性。而且，在针对透明质酸及其相关的下游分子对肿瘤发生、发展及转移影响的延展性研究中发现1. 肿瘤微环境中的透明质酸可调节乳腺癌细胞对抑癌药物的敏感性。2. 透明质酸的受体之一，TLR4通过Akt/GSK3β/β-catenin信号通路促进乳腺癌的转移。3. 透明质酸/ TLR4下游信号分子TIFA在肝癌的发生中存在一种独立于p53而促进细胞死亡的新的抑癌作用。该项目的进行更好地阐释了肿瘤微环境中的透明质酸对肿瘤干细胞的影响机制，为以肿瘤干细胞为靶点的治疗方法提供前沿性理论基础，进一步促进以肿瘤干细胞进行靶向治疗领域的发展。此外，基于肿瘤微环境中的透明质酸可调节乳腺癌细胞对抑癌药物的敏感性这一发现， 针对一些对肿瘤治疗药物产生抗性的乳腺癌病人可尝试采用降低肿瘤微环境中的透明质酸和肿瘤治疗药物联合治疗的手段，从而提高乳腺癌病人对肿瘤治疗药物的敏感性。