肿瘤微环境中间充质干细胞增强肝癌干细胞干性维持的机制研究

Liver cancer stem cells can drive and maintain hepatocellular (HCC) growth ,metastasis, and recurrence. Therefore, they are potentially responsible for the radiotherapy resistance. Mesenchymal stem cells(MSCs) are known to migrate to tissue injury sites to participate in immune modulation, tissue remodeling and wound healing. It also plays an important role in tumor microenvironment of hepatocellular carcinoma. In previous study, we demonstrated that irradiated MSCs (IR-MSCs) enhanced the stemness maintaining of liver cancer stem cell. However, the underlying mechanism of IR-MSCs enhancing the stemness maintaining of liver cancer stem cells is still unknown. In this study, we will investigate that IR-MSCs promoting stemness maintaining of liver cancer stem cells by activating Wnt/β-catenin signaling pathway in vitro and in vivo. The expression level of CD133 and Wnt/β-catenin will be detected in clinical HCC samples. Combined with clinical data, the correlation between liver cancer stem cells and the prognosis of patients will be analyzed. The result of this study will help us to further understand the mechanism of tumor development and provide new target and theoretical basis for HCC clinical therapy.

肝癌干细胞是肝癌产生发展和放疗抵抗的根源，而间充质干细胞（MSCs）是构成肿瘤微环境的重要成体干细胞。我们前期研究发现辐射后MSCs（IR-MSCs）可增强肝癌干细胞克隆形成能力及裸鼠成瘤能力，但IR-MSCs增强肝癌干细胞干性维持能力的作用机制尚不明确。本课题拟通过研究IR-MSCs对肝癌干细胞干性维持能力的影响，探讨IR-MSCs是否通过激活Wnt/β-catenin信号通路增强肝癌干细胞干性维持的能力，并检测肝癌患者标本中CD133和Wnt/β-catenin的表达，结合临床资料分析与肝癌患者预后的相关性。本研究以肝癌微环境为桥梁，将肿瘤干细胞和间充质干细胞结合起来，从肝癌干细胞的干性入手，研究IR-MSCs对CD133+肝癌干细胞干性维持的作用及分子机制，从一个新的角度揭示了MSCs在肝癌微环境中促进肝癌发生、发展，放化疗抵抗的机制，为肝癌的临床治疗提供新的理论基础和治疗靶点。

肿瘤微环境对肝癌发生发展具有重要的作用。间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作为肿瘤基质的一个重要组成部分，广泛分布于肝脏肿瘤组织中。MSCS具有肿瘤趋向性，可作为新兴的抗癌药物/基因传递的载体用于治疗肝癌。然而，MSCs本身对肝癌的影响尚未明确，有文献报道MSCs对肿瘤具有促进作用，也有文献报道其具有抗肿瘤作用。本课题通过研究MSCs在肝癌发生及发展过程中的作用及机制，为安全和有效应用MSCs治疗肝癌或者其它肝脏疾病提供有力证据支持。我们在DEN诱发大鼠原发性肝癌的模型中给予骨髓来源MSCs，观察到其对肝癌发生发展的不同阶段发挥不同的作用，在起始期给予MSCs具有抑制肿瘤发生的作用，而在发展期给予MSCs则具有促进肿瘤发展的作用。课题组进一步的研究发现，在DEN诱癌起始期给予MSCs能减少肝细胞凋亡并抑制肝脏细胞代偿性增殖，抑制肝脏炎症损伤，并可通过抑制肝星状细胞的激活，抑制肝纤维化进而抑制肝癌的发生。而在肿瘤发展阶段给予MSCs，我们发现MSCs对肝癌发展具有促进作用，MSCs可能通过分泌CCL5趋化至肿瘤组织，并激活肿瘤干细胞，促进肿瘤恶性发展。