AML1-ETO相关融合环状RNA在t(8;21)白血病中的作用研究

Chromosome translocation of t(8;21)(q22;q22) is one of the most common genetic alterations in leukemia, generating the fusion gene AML1-ETO, which has been proved to be involved in leukemogenesis. Tumor-associated chromosomal translocations give rise to fusion circRNAs (F-circRNAs) that are back-spliced from transcribed exons of fusion gene. F-circRNAs contribute to the cellular transformation, promote cell viability and resistance to therapy, they can also promote tumor progression in vivo..In this project, we will investigate whether aberrant chromosomal translocation of t(8:21) could produce AML1-ETO associated fusion circRNAs (F-circAE) in AML1-ETO cell lines and patients carrying AML1-ETO fusion genes. In vitro, to express F-circAE in MEF and knock down F-circAE in Kasumi-1 cells, and to investigate whether F-circAE could affect the biological functions. To establish AML1-ETO & F-circAE leukemic murine model, and the functions of F-circAE in vivo will be further investigated and verified. Through this study, it will contribute to better understanding of the molecular mechanisms involved in t(8;21) leukemia onset and progression, and to provide novel monitoring marker and potential therapeutic implication.

染色体t(8;21)(q22;q22)易位形成AML1-ETO融合基因是白血病中常见的遗传学异常之一，并且在此类白血病的发生发展中起到重要作用。肿瘤相关的染色体易位可以形成融合基因相关的环状RNA(F-circRNA)，F-circRNA由融合基因的线性转录本背部剪接而成，可以促使正常细胞的恶性转化，促进肿瘤细胞的生长并且诱导耐药，在体内亦可促进白血病进程。.本项目拟研究证实AML1-ETO细胞系及病人的白血病细胞中是否存在AML1-ETO相关的融合环状RNA (F-circAE)，进一步通过在MEF细胞中过表达F-circAE，以及在Kasumi-1细胞中干扰F-circAE，探索细胞生物学功能的改变及具体机制，同时建立AML1-ETO&F-circAE白血病小鼠模型，研究F-circAE在体内的作用。该项研究可有助于对t(8;21)白血病发病机理的认知，并为该病提供新的治疗、监测靶点

由染色体易位 t(8;21)(q21;q22) 产生的AML1-ETO 融合基因是白血病发生的重要因素之一，目前对融合基因相关的环状 RNA (circRNA) 的研究较少。本项目证实了在 AML1-ETO 阳性细胞系和白血病患者原始细胞中存在多种 AML1-ETO 相关的融合环状 RNA (F-CircAE)。功能研究表明，F-CircAE 过表达促进了NIH3T3 细胞在体内外的增殖能力。 F-CircAE 能促进c-Kit+ 造血干祖细胞的集落形成能力。同时，敲降Kasumi-1 细胞以及病人原代细胞中的F-CircAE可影响细胞生长。通过基因集富集分析显示，糖酵解通路在F-CircAE 敲降的 Kasumi-1 细胞中显著下调，而在 F-CircAE 过表达的 NIH3T3 细胞中显著上调。进一步的研究表明，F-CircAE 与糖酵解通路中的关键蛋白结合。本项目研究表明，F-CircAE 可能与糖酵解蛋白相互作用，影响其糖酵解通路，最终促进细胞的生长和恶性转化。此项目可以深入了解F-CircAEs 在 AML1-ETO 白血病中的致病机制，为诊断和治疗靶点提供新的参考。