基于 CYP450 酶和转运体的血必净注射液药物相互作用研究

In recent years, herbal injections have been widely used in Chinese hospitals for treating clinical emergency disease and cardiovascular or infectious diseases and for alleviating related symptoms. The combination use of herbal injections and western medicine are very common and the risks of adverse effects may exist. The pharmacokinetic drug-drug interaction between them is one important reason for adverse effects, however, the studies are relatively weak, Xuebijing injection is prepared from Honghua, Chishao, Danshen, Chuanxiong, and Danggui. It is an effective drug for treatment of sepsis and always used in combination with antibiotics in clinic. In our previous studies, Honghua flavonoids and Chishao monoterpene glycosides had considerable levels of systemic exposure in human subjects and rats after i.v. administration of Xuebijing injection. These compounds were eliminated mainly unchanged via renal excretion, which may involve the mediation of uptake and efflux renal transporters. Focusing on the active ingredients with high systemic exposure levels after dosing Xuebijing injection and based on molecular level, cellular level and whole animal level, this study was designed to explore the interaction between the compounds and the cytochrome P450 enzymes and renal transporters, as well as the potential Xuebijing injection-mediated pharmacokinetic drug-drug interaction. The current study will provide evidences for clinical rational use of Xuebijing injection and other drugs and avoid the metabolism- or transporter-mediated safety issues.

近年来中药注射剂已广泛用于临床危重疾病急救及感染性和心脑血管等疾病的治疗，且常与化药联用，存在引发不良反应的隐患。两者的药物相互作用是引起不良反应一个重要方面，但研究却相对薄弱。血必净注射液由红花、赤芍等五味中药制成，是治疗脓毒症的有效药物，多与抗生素类药物联用。申请人前期研究表明，该药静注后在人和大鼠体内暴露最显著的为红花黄酮类和赤芍单萜糖苷类成分，且主要以原型经肾排泄清除，推测可能有肾转运体的参与。本研究旨在前期基础上，重点围绕血必净注射液给药后系统暴露较高的药效活性成分，从分子水平、细胞水平及整体动物水平，探讨血必净注射液临床应用可能发生药物相互作用的代谢和转运机制，研究这些成分对P450酶或肾转运体底物药物的影响，以及它们作为P450酶或肾转运体底物可能被其它药物的影响。该研究将为血必净注射液临床合理用药提供科学指导，避免因代谢或转运体介导的药物相互作用带来的药物安全性问题。

临床上复杂性疾病的治疗通常需要联合用药。联合用药的成功要求合用药物之间能够药代和谐。中国脓毒症治疗指南推荐在基于抗生素的脓毒症常规治疗基础上加载中药，而血必净注射液是国内唯一获批上市（2004年）的治疗脓毒症和多器官功能损伤的中药制剂。血必净是由五味中药制备而成的静脉注射制剂，大量临床研究的meta分析表明在脓毒症常规治疗基础上加载血必净能进一步降低患者28天死亡率。前期我们对血必净的化学成分和体内暴露物质的人体药代动力学特征，包括基本药代属性、体内可到达性、主要消除途径、暴露调控机制等开展的系统的研究。基于该工作基础，本项研究进一步考察血必净与抗生素合用时发生药物相互作用的风险，从而评价两者的药代和谐程度。考虑到血必净-抗生素和抗生素-血必净潜在的药物相互作用，本项研究将信息学调研和高通量的实验方法结合，建立了药物配对的数据处理方法。通过文献调研确定了中国用于脓毒症治疗的45个静注给药的抗生素并对它们的药动学特征和药物相互作用的信息进行总结，但目前围绕血必净相互作用的报导很少。研究结果表明，在临床相关剂量下，血必净和这45个抗生素合用能够达到高度的药代和谐（药代和谐指数为0.94）。主要是因为血必净化合物不易引起药代机制药物相互作用：血必净体内暴露显著的成分羟基红花黄色素A和芍药苷（主要通过基于肾小球滤过的肾排泄消除）不能对人体主要代谢酶和转运体产生作用，而系统暴露水平较低的血必净物质虽然能和代谢酶和转运体发生作用，但不能对抗生素产生作用。本项研究将为支持脓毒症治疗中血必净和抗生素联合使用提供科学依据，该研究方法也适用于临床其它联合用药的研究。