新型吡唑酰胺类化合物的设计合成及其生物活性研究

With "Chlorantraniliprole" as the lead compound, a series of novel pyrazole derivatives will be designed and synthesized.The original structure has been redesigned :"subtitued pyrazole" was used to replace the "benzene"; "amido bond" in pyrazole was changed from "4-position" to "5-position"; "acylhydrazone" will be lead in. The insecticidal activity of these compouds on plantthoppers, aphids, diamondback moth, helicoverpa armigera and other pests will be evaluated, and we expert to discover novel pyrazole carboxamide compounds with high insecticidal.

本项目以"氯虫酰胺"为先导化合物，对其结构进行改造：a、用"取代吡唑"替换"苯环"；b、改变"吡唑"结构中酰胺键的位置至"4-位"；c、引入酰腙结构，设计合成系列结构新颖的吡唑酰胺类衍生物。测试对稻飞虱、蚜虫、二化螟、稻纵卷叶螟、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、棉铃虫的生物活性，期望发现高杀虫活性的吡唑酰胺类化合物。

“氯虫苯甲酰胺”是杜邦公司开发的邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂，它属于鱼尼丁受体抑制剂。该商品化杀虫剂表现出了杰出的杀虫活性，对鳞翅目类害虫表现尤为突出。近年来，在此结构的基础上衍生出了大量的化合物，其中部分化合物表现出良好的杀虫活性。随着该类化合物的过度开发和使用，抗性问题已经日渐显露，如何才能开发出替代的产品是我们面临的挑战。研究发现氯虫苯甲酰胺的改造主要是从三方面着手：如吡唑环上取代基及取代位置的不同（A）；苯环的替代及苯环上的取代基的不同（B）和苯甲酰胺上“酰胺键的不同”（C）。至今为止在氯虫酰胺衍生物中，酰胺键的位置大多位于吡唑环的“5-位”，而“4-位”的报道很少。. 因此，在本项目中我们首次设计了一系列5-三氟甲基-4-吡唑酰胺了衍生物，并将“酰腙”结构引入苯甲酰胺的“酰胺”部分，合成了相应的目标化合物，并测试了该类化合物对小菜蛾、尖音库蚊、粘虫、棉铃虫和玉米螟的杀虫活性。生物活性结果表明，大部分化合物对5种测试害虫均表现出一定的杀虫活性。而化合物2在200 µg/mL、2 µg/mL and 200 µg/mL的浓度下对小菜蛾、尖音库蚊和粘虫的致死率达到100%。初步的构效关系分析发现，当“酰腙结构”引入替换了“酰胺”结构时化合物的杀虫活性明显下降。在此基础上，用“1-甲基-5-氨基-4-吡唑甲酸”替换了分子结构中的“2-氨基-三甲基-5-氯苯甲酸”，合成了一系列目标化合物，并测试了化合物对小菜蛾、朱砂叶螨、苜蓿蚜和水稻褐飞虱的杀虫活性。测试结果表明，在500 µg/mL的浓度下，所有目标化合物对四种被测害虫均未表现出杀虫活性，这一现象非常奇特，值得进一步的进行研究。目标化合物2与氯虫酰胺分别与鱼尼丁受体蛋白蛋白（PDB:5C30）的对接结果显示两个小分子在活性口袋中分别与不同残基进行了相互作用，其中氨基酸残基Leu977为两个小分子共同作用的残基，该结果可为化合物的进一步优化提供了一定的基础。