新型5-取代-4-吡唑类衍生物的设计、合成及其生物活性研究

In order to find efficient, low toxicity, broad-spectrum, high selective, long duration, crop safety and the unique mechanism of action of the novel pyrazole derivatives.Based on the previous work,activity function groups "Amino"and " Trifluoromethane" were introduced into the 5-position of "pyrazole skeleton", and "1,3,4-thiodiazole、1,3,4-oxadiazole" were introduced into the 5-position of the activity skeleton, then series of novel "5-sustituted-4-pyrazole derivatives" have been designed.

本项目在前期的工作基础上，通过对活性骨架"吡唑环"进行结构了改造，在其"5-位"分别引入"氨基"和"三氟甲基"，"4-位"分别引入活性结构"1,3,4-噻二唑、噁二唑和酰胺"，设计合成了一系列结构新颖的"5-取代-4-吡唑类衍生物"，通过对目标化合物进行烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒和植物病原菌、细菌的活性测试，期望筛选出高活性的新型吡唑类抗病毒剂、杀菌剂，并通过对结构的修饰，进一步提高其活性，为具有自主知识产权的绿色新农药的创制奠定基础。

合成了I和II两系列共计194个吡唑类化合物，通过抗植物病毒活性及抗植物真菌活性筛选，发现了13个高抗植物病毒活性化合物和8个高抗植物真菌活性化合物。. 部分高活性化合物I的抗植物病毒初步作用机制研究发现，该类活性化合物可能通过与TMV CP相互作用后破坏了TMV的结构，从而导致TMV的自我复制及自组装过程受到干扰而影响了TMV的侵染活性；而蛋白质组学研究通过分析活性化合物处理后烟叶蛋白的表达差异性，发现活性化合物能够明显调节烟草叶片的光合作用强度、反应速率和植物所需能量的转化速率，从而影响植物对碳源的固定能力以及三羧酸循环的代谢产物，影响植物的代谢系统。初步作用机制研究综合结果表明，该类化合物不仅能通过与TMV CP结合抑制病毒的侵染，而且还能激活植物的免疫系统，使得植物能够抵抗病毒的侵害。. 以辣椒枯萎病菌的抑制活性为研究对象，建立了含1-取代-5-三氟甲基结构的4-吡唑酰胺衍生物的CoMFA模型，从立体场、静电电场作用方面探讨该类化合物的构效关系。从计算得到的结果可以看出，立体场对活性的贡献为75.6%，静电场的贡献为24.4%，可见立体场在其中所起的作用占优。在分子的结构设计及优化中可考虑立体场对化合物活性的影响，多在苯环及吡啶环的“2-位”引入大体积和电负性强的基团，有利于提高化合物的生物活性。. 以马铃薯晚疫病菌序列为基础，合成并表达了琥珀酸脱氢酶（SDHB），通过活性小分子与SDHB的相互作用实验研究发现，大部分活性小分子及商品化原药与SdhB蛋白之间有强作用力，初步证明琥珀酸脱氢酶的B亚基可能是该类活性小分子的受体，进一步研究正在进行中。