嘌呤衍生物的合成及其抗血小板聚集活性研究

Purine derivatives possess important pharmaceutical activities, such as antiviral, anticancer, and reduce blood pressure agents, which attracted more and more attentions in the chemical and pharmaceuticical fields. The representative 2-alkylthio-6-alkylamino purine derivatives, are widely used in antiplatelet aggregation for their high activity, good tolerance, short half-life time, good reversibility, direct inhibition of platelet activation, and lower side effect. As the most potential candidates, 2-alkylthio-6-alkylamino purine derivatives become the hot topics in the antithrombotic drug research. The projects aim at finding the methods for the synthesis of 2-alkylthio-6-alkylamino/oxy/thio- -9-aliphatic purine, 2-alkylthio/oxy-6-alkyl-amino-/oxy-β-D-ribofuranosyl purine， and 2-alkylthio/oxy-6-alkyl- amino/oxy-9-β-D-ribofuranosyl-8-azapurine, synthesizing a series of novel purine derivatives unreported, testing these compounds on platelet aggregation activity and establishing the relationships between the structures and activities. Meanwhile, during these projects, we hope to provide some advice for designing and synthesizing novel antithrombotic drugs with high activities and low side effects, and to develop new drug candidates for the antiplatelet aggregation with independent intellectual property rights.

嘌呤类化合物具有抗病毒、抗癌和降血压等重要的活性，引起了化学家和药物学家的广泛重视。以2-烷硫基-6-烷氨基嘌呤衍生物为代表的嘌呤类化合物具有抗血小板聚集活性高、起效快、耐受性好、半衰期短、可逆性、能直接抑制血小板活化和副作用更低等优点，是未来作为抗血栓药物最有潜力的候选化合物，成为开发新一代、新作用机制抗血栓药物的研究重点。本研究拟建立2-烷硫基-6-烷氨/氧/硫基-9-脂肪族取代基嘌呤、2-烷硫/氧基-6-烷氨/氧基-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤和2-烷硫基-6-烷氨/氧基-9-β-D-呋喃核糖基-8-氮杂嘌呤的合成方法。合成一系列新的嘌呤衍生物，并对它们的抗血小板聚集活性进行研究，建立结构与活性之间的关系，为设计和合成活性高、副作用小的药物提供指导，以期得到疗效更好、副作用更低、具有自主知识产权的抗血小板聚集候选新药，为研制新的抗血栓药物奠定基础。

在国家自然科学基金的资助下，课题组经过两年的研究工作，成功建立了2-烷硫基-6-烷氨/氧基-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤、2-烷硫基-6-烷氨/氧基-9-β-D-8-氮杂呋喃核糖基嘌呤、2-烷硫基-6-烷氨基-8-烷氧基-9-脂肪取代基嘌呤、2-烷硫基-6-氨基-9-脂肪取代基嘌呤、9-[(β-D-呋喃核糖)-1, 2, 3-三氮唑-4-亚甲基]-6-烷氨基-2-丙硫基嘌呤、嘧啶-三氮唑-核糖系列化合物、9-位含2-丙基-1,3-二酯支链的2-烷硫基腺嘌呤无环核苷衍生物及2-烷硫基-6-烷氧基-9-（羟基）丙基嘌呤衍生物共八类嘌呤衍生物的合成方法，共计合成了223个新化合物，超额完成合成任务，对中间体和223个新化合物进行了NMR、IR和HRMS等表征，确定了它们的结构。. 对103个化合物进行了抗血小板聚集活性测试，其它化合物的活性测试工作还在进行中。活性测试发现以2-丙硫基-6-噻吩乙胺基-9-β-D-呋喃核糖基嘌呤(最大血小板聚集率20.7%，2µmol/L)及2-丙硫基-6-噻吩乙胺基-9-β-D-呋喃核糖基-8-氮杂嘌呤(最大血小板聚集率29.5%，1µmol/L)为代表的众多高活性嘌呤化合物，发现6位烷氨基取代优于烷氧基取代的生物活性规律，并从血小板聚集的核心靶点P2Y12结构入手，推断此规律的出现的原因是6位烷氧基取代的嘌呤衍生物缺少6位取代基与生物靶点P2Y12受体结构的氢键作用力，从而导致其活性降低。. 采用遗传算法等手段，进行2D-QSAR及3D-QSAR构效关系研究，发现嘌呤6位芳环和2位烷硫基合理增大取代基的体积及6位氨基上增加负电荷可以增强化合物的生物活性。除此之外，本课题组对嘌呤衍生物氢谱核磁共振进行研究，发现核糖手性碳原子对嘌呤2位SCH2裂分产生影响。. 在以上研究基础上，发表了“Proton NMR investigations on 6-alkylamino-2-alkylthioadenosine derivatives”、6 -取代氨基-2-烷硫基腺苷化合物的合成及抗血小板凝聚活性及N6-烷氧基-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤核苷的合成及抗血小板凝聚活性评价等6篇研究l论文。其它研究成果还在进一步整理中，预计还可以发表3-5篇研究论文。在l课题研究期间，培养6名硕士研究生和1名博士研究生。