衰老对感觉纤毛的影响及其机制

To elderly people, the degeneration of sensory organs with ageing is the major cause for degrading the senses and the quality of life. At the cellular level, the function of sensory organs depends mainly on the sensory cilia of sensory cells. However, the effect of ageing on sensory cilia and the underlying molecular mechanisms remain poorly understood. To address this key scientific question, this project plans to systematically study the influence of ageing on intraflagellar transport (IFT) in sensory cilia and the underlying machineries, elucidating the mechanisms of the ageing-induced degeneration of sensory organs from a new viewpoint. Furthermore, this project also aims at exploring the machineries against the declining sensory cilia IFT and senses with ageing. This project not only enhances the understandings of the ageing-induced degeneration of sensory organs from a new angle, but also provides key scientific basis for improving the senses of elderly people.

衰老导致的感觉器官的退行性变化是老年人感觉能力衰退的主要原因，也是老年生活质量下降的最重要原因之一。在细胞水平，感觉器官的正常功能主要依赖于感觉细胞上的感觉纤毛。然而，过去的研究忽视了衰老对感觉纤毛的影响和其中的分子机理。针对这一重要的科学问题，本项目计划使用线虫作模型，系统地研究衰老对感觉纤毛中鞭毛内运输（IFT）的作用和机理，从一个新的角度阐释感觉器官随衰老退行性变化的机制。以此为基础，本项目还计划寻找抑制感觉纤毛IFT被衰老影响、延缓感觉能力随衰老减弱的方法和机制。本项目不但能从一个新的角度增进人们对衰老导致感觉器官退行性变化的认识，而且将为改善老年人的感觉能力提供重要的科学依据。

上个世纪以来，得益于医疗保健的进步，人们的预期寿命普遍增加。然而随着年龄增长，多种慢性疾病的发病率也急剧上升，人口老龄化将成为一个基本的公共卫生问题。因此，减缓衰老速度、降低老年发病率并增加健康寿命是社会发展的必要需求。改善老年人逐渐衰退的感觉神经系统是提高老年生活质量最重要的点之一。神经纤毛在感觉神经系统的信号输入中有着非常关键的作用，而神经纤毛的结构和功能维持依赖于纤毛内运输（IFT）。我们以线虫为模式生物，使用高速活体成像显微摄影，发现感觉神经元树突末端的纤毛内运输（IFT）效率随着衰老下降，并和线虫的感觉能力衰退相关联。通过比较线虫长寿模型daf-2突变体的纤毛内运输后，我们找到了调控纤毛内运输基因的转录因子DAF-19C。在神经元中特异性地抑制daf-19表达后，可以降低daf-2在年老时的纤毛内运输速率。另外，过表达daf-19c可以部分增强年老线虫的纤毛内运输效率。更重要的是，过表达daf-19c改善了老年线虫的感觉能力、运动能力和蛋白稳态维持，并且这种改善作用主要依赖于纤毛的完整性和细胞内AMPK信号的激活。我们通过进一步实验发现，daf-19c过表达线虫通过PAR-4/LKB1磷酸化AMPK蛋白，然后通过神经递质章鱼胺对AMPK活化进行跨组织调控，抑制肠道细胞中CRTC-1/CREB信号。更令人兴奋的是，我们发现老年时纤毛内运输速率保持良好的线虫寿命更长，同时过表达daf-19c在维持老年纤毛内运输效率后也获得长寿。与促进健康的机制相同，纤毛促进长寿的作用也依赖于纤毛结构的完整性和AMPK信号的激活。.综上，我们发现了衰老通过影响IFT削弱纤毛功能并进而扰乱代谢稳态的分子机制，并由此找到了一种改善老年动物纤毛内运输的方法，它可以弥补纤毛年老时的功能衰退，在改善感觉系统的同时激活AMPK信号，调节了机体健康水平，也延长了动物寿命。我们的工作提示了纤毛在寿命调节中的重要作用，为延长健康寿命提供了新的潜在靶点。