Wnt信号通路在限制饮食所引起的长寿中的作用与机理研究

Dietary restriction (DR) is a potent and conserved longevity effect, while the underlying molecular mechanisms remain poorly understood. It is through responding to the nutrients changes and regulating gene expression that DR promotes longevity. Many signaling pathways controlling development also regulate gene expression in response to environmental changes. Then, could DR mobilize some developmental signalings against ageing? In previous studies, the applicant discovered that Wnt signaling, a key signaling controlling development, could be involved in the DR-induced longevity. Based on these findings, this project plans to study how DR regulates Wnt signaling without affecting development, and the functions and mechanisms of Wnt signaling in DR-induced longevity and resistance to neurodegenerative diseases, using C. elegans and mammal cells as models. This project will not only elucidate the molecular mechanisms underlying DR-induced longevity from a new perspective, but also promote the understanding of a molecular clock controlling development and ageing.

“限制饮食”是一个十分有效且保守的长寿作用，但是对其分子机制的认识还很不足。“限制饮食”是通过响应营养条件的改变，调控体内基因表达来延缓衰老的。许多调控发育过程的信号通路同样有着响应体外环境控制体内基因表达的能力。那么“限制饮食”是否有可能利用了发育过程中的一些机制来对抗衰老呢？申请人的前期工作发现在发育中十分重要的Wnt信号通路可能参与了“限制饮食”的长寿作用。基于这些发现，本项目计划以线虫和哺乳动物细胞为模型，首先确认“限制饮食”不干扰发育而调控Wnt信号通路的机理，然后再深入研究Wnt信号通路在“限制饮食”条件下对抗衰老和神经退行性疾病的作用和分子机制。本项目的研究不但能从一个崭新的角度增进对“限制饮食”中的长寿机制的了解，还会促进对于调控从发育到衰老这整个生命过程的生物钟的认识。

“限制饮食”可以有效地延缓衰老。其长寿作用是通过生物体感知外界营养条件变化从而调控体内分子信号的结果，但背后的分子机制尚待阐明。与“限制饮食”延缓衰老相似，动物的发育同样是一个根据外界营养条件调控内部发育信号的过程。本项目从这一相似点出发，利用线虫（C. elegans）为模型，研究了重要的发育通路WNT信号通路在“限制饮食”长寿作用中的功能与机制。. 本项目的研究首先发现在食物减少时，线虫会上调体内的gska-3/GSK3与mir-235/miR-92b的表达。gska-3通过磷酸化WNT信号通路中的-catenin抑制WNT信号通路；mir-235则通过下调WNT配体CWN-1/WNT4的表达来抑制WNT信号通路。这两个分子在“限制饮食”时的上调有效地抑制了WNT信号通路的活性，由此增强了下游自噬等有益于维持稳态的细胞活动，延缓了线虫衰老、改善了神经退行性疾病模型的病理表型。这些研究发现了WNT信号通路促进动物衰老的作用，阐明了其作用的分子机制；还揭示了WNT信号通路在“限制饮食”长寿作用中的关键功能，发现了外部营养条件影响成年期WNT信号的两个关键基因及其调控机制；并为未来的衰老干预提示了重要的分子靶标。. 在此基础上，本项目进一步发现发育生物钟中的blmp-1/BLMP与感知营养的pha-4/FOXA一起调控了gska-3和mir-235在饮食限制时的增加。这一对转录因子从时间与营养两个方面协同作用，使得gska-3和mir-235仅在发育末期响应饮食限制而上调，从而使得“限制饮食”对WNT信号的下调仅发生于线虫的成年期，避免了饮食限制对线虫幼体发育的影响。这些研究揭示动物在发育期对营养条件变化的响应受着体内发育生物钟的调控，使得同样的营养刺激在不同的发育时期产生不同的作用；同时也提示了针对WNT等发育通路的衰老干预的时机。. 综上，本项目的研究发现了“限制饮食”长寿作用中的关键机理，揭示了重要发育通路在老年期促进衰老的作用，表明了发育生物钟与营养感受器协同调控线虫对饮食限制的响应，并阐明了以上这几方面的分子机制。这为未来研究、干预哺乳动物乃至人类衰老提供了重要理论参考。本研究的部分研究成果发表在EMBO Rep上，另有部分成果正在整理成文中。