血流切应力对血管内皮细胞初级纤毛发生的影响及其机制

Flow shear stress(FSS) is a drag force that act upon the vessel wall by the viscous blood in parallel to the blood flow.It has gained enormous interest in the cardiovascular field, as it is a important regulators of heart development,vascular remodling and endothelium injury.Primary cilia act as a receptor of FSS in the endothelial cells, participate in these physiological and pathological processes mentioned above.Which deserving additional attention is that not all the endothelial cells have primary cilia. The primary cilia disassemble under laminar shear stress, and the distribution of primary cilia in vascular depends on diverse FSS patterns displayed in several researches.In addition, endothelial primary cilia in areas of disterbed flow are at the base of atherosclerosis.However, the molecular and cellular mechanism of this phenomenon that extrocellular mechonical forces influence the ciliogenesis is not clear. In this study,a hydrodynamic model will be set up in vitro and in vivo,the formation and deformation of endothelial primary cilia under different FSS is go in to be displayed, the function of the Wnt/PCP pathway and its core proteins Dvl2 and Vangl2 in the process that primary cilia formation effected by FSS.The results are expected to be significant for understending the mechanism that extro-factors modulate the assemble and formation of primary cilia, as well as the modulation of FSS on the structure and function of primary cilia. With the propose to offer some information for the further researches on the mechanism of the atherosclerosis occuration.

血流切应力是血流对血管壁产生的摩擦力，因其在调节心脏发育、血管重建、内皮细胞损伤等过程中的重要作用成为心血管领域的研究热点。初级纤毛作为血管内皮细胞切应力感受器，直接参与了上述生理病理过程。值得关注的是，并非所有的内皮细胞都具有纤毛，大量研究显示高切应力条件下血管内皮细胞初级纤毛解聚，初级纤毛在血管中的分布也和血流模式相关，与动脉粥样硬化斑块形成位置一致。然而这种由切应力影响的纤毛形成过程的分子及细胞学机制还未见报道。本项目拟通过建立体内、外流体动力学模型，显示不同切应力条件下，初级纤毛发生和去发生的动态，进一步关注Wnt/PCP通路及其核心蛋白Dvl2和Vangl2在切应力影响的纤毛形成过程中的作用。预期结果对揭示外界环境调节纤毛装配和发生过程机制，分析切应力对内皮细胞结构和功能调节方式提供重要的理论依据，并为进一步研究动脉粥样硬化发生机制提供初步资料。

血流切应力是血流对血管壁产生的摩擦力，因其在调节心脏发育、血管重建、内皮细胞损伤等过程中的重要作用成为心血管领域的研究热点。初级纤毛作为血管内皮细胞切应力感受器，直接参与了上述生理病理过程。值得关注的是，并非所有的内皮细胞都具有纤毛，大量研究显示高切应力条件下血管内皮细胞初级纤毛解聚，初级纤毛在血管中的分布也和血流模式相关，与动脉粥样硬化斑块形成位置一致。然而这种由切应力影响的纤毛形成过程的分子及细胞学机制还未见报道。本项目以人脐静脉内皮细胞为材料，通过建立体内、外流体动力学模型，显示不同切应力条件下，初级纤毛发生和去发生的动态，进一步关注Wnt/PCP通路及其核心蛋白Dvl2在切应力影响的纤毛形成过程中的作用。结果显示，切应力作用可诱导hUVECs形态变化，该变化经历了微管骨架的解聚、向细胞核方向聚集及重新装配过程。更为重要的是，切应力不仅能够影响初级纤毛的形态发生，而且能够影响Wnt信号通路关键蛋白Dvl2和β-catenin的表达和定位。干扰和过表达Dvl2后，不同切应力对纤毛发生的影响分别受到抑制和增强，且相应的纤毛基体与纤毛装配蛋白的表达和定位均受到影响。表明Dvl2不仅参与了低切应力诱导的纤毛发生也参与了层流切应力诱导的纤毛去发生过程，揭示外界环境调节纤毛装配和发生过程机制，分析切应力对内皮细胞结构和功能调节方式提供重要的理论依据，并为进一步研究动脉粥样硬化发生机制提供初步资料。