AMsh胶质细胞对感觉神经系统衰老的影响及机制研究

Aging is an inevitable process in almost all individuals. How to delay the aging process and eliminate the potential risk factors of aging diseases is an urgent research problem. In our preliminary experiments, we found that the AMsh glial cells of C. elegans play an important regulatory role in the functional aging of ASH sensory neurons, which is dependent on GABAergic signaling. The findings open up new insights into the effect of glial cells on sensory-system aging. We plan to employ molecular genetics, single cell RNA sequencing, Genetic screening, calcium imaging, electrophysiology, pharmacological and behavioral analysis to study: 1) the key genes and pathways which regulate aging of the AMsh glia and ASH neuorns, 2) the effect of AMsh glia on aging of ASH neurons and olfaction, and its underlying molecular mechanisms (transmitter, receptor, intracellular pathway)，3）Regulation of ASH neuornal aging via drug and gene interventions with AMsh glia. The output of this project will reveal the general molecular mechanisms of nervous system aging, and demonstrate the role and mechanism of glial cells in regulating nervous system aging, which may lay a foundation for the diagnosis and treatment of aging-related diseases of the nervous system.

衰老，是几乎所有生命体不可避免的过程。神经系统衰老会引起肢端麻木、感觉迟钝和阿尔茨海默症等神经精神疾病，但是其分子机理尚不明确。预实验中我们发现线虫（C. elegans）AMsh胶质细胞能通过GABA信号通路调控ASH感觉神经元的衰老进程，提示了神经胶质细胞在感觉神经系统衰老进程中起重要作用。我们拟运用分子遗传学、单细胞测序、遗传学筛选、胞内钙成像、电生理、药理和行为分析等技术，系统研究:1）影响AMsh胶质细胞和ASH神经元衰老进程的关键基因和通路；2）探讨AMsh胶质细胞对ASH神经元和嗅觉行为衰老进程的影响，并揭示其分子机制（递质、受体、胞内通路）；3）通过药物和基因干预，尝试延缓感觉神经系统衰老进程。本课题将有助于揭示感觉神经系统衰老的核心分子机制，阐述胶质细胞在该过程的作用和机理，为揭示衰老相关神经系统疾病的发病机制、发展延缓神经功能衰退的靶向性药物和基因干预方案奠定科学基础。

衰老是随着时间的推移，机体生物学功能衰退的过程，会大大提高神经退行性疾病、糖尿病以及肿瘤等相关疾病的发病率。衰老过程的基因和环境调控机制一直为人们所关注。我们研究发现秀丽线虫头部化感器中的AMsh神经胶质细胞（Amphid sheath glia)在线虫衰老调控中起着重要的作用，可以调控ASH感觉神经元的衰老进程。调控机制方面，我们发现经典的IIS信号通路中的daf-2、daf-16等衰老关键基因在该衰老调控环路中发挥作用。同时，我们还发现AMsh胶质细胞可以通过GABA神经递质的作用来调控ASH神经元的衰老。而我们的实验结果也表明，AMsh胶质细胞中确实存在GABA合成酶UNC-25的表达，另外我们还鉴定到了参与该调控过程的GABA转运体，非常规的unc-47和snf-11转运体，而是bestrophin通道家族（与胶质细胞GABA释放相关）参与到了该调控过程中。此外，我们还发现了参与该过程的GABA受体lgc-38（部分参与）和gbb-1（主要参与），并检测到其确实表达于下游的ASH神经元中来参与胶质细胞调控的神经元的衰老进程。总的来说，我们发现了一种全新的神经胶质细胞调控神经元衰老的新环路，并对其分子机制进行了深入探究。我们的研究成果将为神经胶质细胞和GABA 递质在衰老进程中的作用机制提供研究基础，并为衰老相关的疾病治疗提供理论依据。