mir-83在衰老及衰老相关疾病中的作用及机理研究

Ageing is not only a progressive decline of body functions, but also tightly associated with a series of ageing-related diseases including neurodegenerative diseases. From the genetic studies in C. elegans and other model organisms, ageing is discovered to be carefully regulated by multiple conserved signaling pathways. One of the longevity pathways is the signaling from dietary restriction (DR). MicroRNAs are a class of non-coding RNAs with ~22 nt, playing important roles in multiple biological processes. However, the function of microRNAs in DR pathway and ageing is barely known. In our preliminary work, we obtained a transcriptome of DR-regulated microRNAs through deep sequencing. Subsequent screening identified a conserved microRNA, mir-83, which is down-regulated under DR, regulating ageing. Its knock-out mutant significantly relieved symptoms induced by several neurodegenerative disease models. Preliminary bioinformatics analysis also showed that mir-83 could interact with multiple genes involved in protein degradation. This project will explore the functions and mechanisms of mir-83 in ageing, and ageing-related diseases, using C. elegans and mammalian cell cultures as models. In addition to analyzing the molecular network underlying this microRNA’s function, this project also aims to further elucidate the molecular mechanisms of DR-induced longevity.

衰老不仅是机体功能逐渐降低的过程，还和神经退行性疾病等重大疾病密切相关。在线虫等模式生物中的研究发现衰老是一个受着多条保守信号通路调节的可控过程，其中一条重要的通路是由“限制饮食”而激活的。微小RNA是一类22个核苷酸左右的非编码小RNA，在多种生命活动中发挥着重要作用。但是，目前微小RNA在“限制饮食”信号通路以及衰老中的作用还知之甚少。申请人在前期研究中通过大规模测序获得了线虫中受“限制饮食”通路调控的微小RNA转录组，经系统筛选后发现mir-83被该通路抑制并对衰老有重要的调控作用，并初步发现mir-83可能与多个蛋白质降解相关的基因存在相互作用。而且，mir-83的缺失突变在多个神经退行性疾病模型中能够显著减轻症状。我们拟利用线虫与哺乳动物细胞深入研究mir-83在衰老及其相关疾病中的功能和作用机理，在解析其作用的分子网络的基础上进一步阐明“限制饮食"通路延缓衰老的分子机制。

生物的衰老伴随着蛋白稳态的破坏。自噬作为维持蛋白稳态的重要机制，其在各个组织中的活性在“限制饮食”时上调而随着衰老逐渐下降，但是其中的分子机理还有待研究。尤为重要的是，过去的研究只集中研究单一特定组织中自噬的调控，却忽略了不同组织间自噬作用的协同控制。本项目的研究发现了一个保守的microRNA（mir-83/miR-29）在线虫的神经系统和肠道中表达，但其表达量只在肠道中随着衰老增加。这种时间和组织特异性的变化是由HSF-1/HSF1驱动的。肠道中的mir-83可以通过与cup-5/MCOLN的3’-UTR结合抑制其表达。cup-5是位于溶酶体膜上的钙离子通道。mir-83可以通过抑制cup-5控制溶酶体的数量以及HLH-30/TFEB的活性，进而抑制自噬。令人意外的是，尽管mir-83在肌肉中没有表达，但是肠道中的mir-83可以被运输到肌肉中，并通过抑制cup-5降低肌肉的自噬水平，而且mir-83很有可能是被包裹在囊泡中进行跨组运输织的。另外，我们还发现了mir-83突变可以中抑制线虫的神经退行性疾病相关表型并延长寿命，该过程也是通过抑制cup-5和自噬实现的。.综上，我们的研究鉴定出了一个分泌型的microRNA，它可以作为衰老的“信使”在组织间传递、并通过抑制溶酶体协同调控多个组织的自噬活性。这为未来研究哺乳动物衰老乃至人类寿命提供了重要理论参考。本研究的成果发表在Nature Communications上。