毛细血管损伤以及缺氧途径在移植肾体液性排斥效应机制中的作用

This study is desined based on our previous investigation, in which we found that T-bet is correlated with capillary inflammation in antibody-meidated rejection; moreover, antibody-mediated rejectionis is associated with a special enlargement of capillary, and the degree of the enlargement is strongly correlated with the amount of infiltrating macrophages. Those findings suggest that "over-expression of T-bet→up-regulated of interferon-γ→clsssical activation of macrophages→capillary injury→tissue hypoxia" might be the effct pathway of antibody-mediated rejection. This study will be performed to prove the above mentioned pathway by (1) analysis of the type of infiltrating cells in peri-tubular capillaries,(2)pathway of macrophage activation,(3)machenism of endothelial cell damage, and (4) role of hypoxia in the pathogenesis of antibody-mediated rejection. We will also using T-bet knock out mouse and PHDs inhibitor L-minmosine in the mouse model of antibody-mediated rejection to prove the findings based on clinical samples. This study will improve the understanding of the pathogenesis of antibody-mediated rejection, and find new therapy target in the management of antibody-mediated rejection.

我们的前期工作发现转录因子T-bet同移植肾体液性排斥中毛细血管炎症密切相关，并且体液性排斥中毛细血管呈现特异性的扩张，扩张程度同浸润的巨噬细胞数量成正比。上述发现提示"T-bet表达升高→γ干扰素表达上调→巨噬细胞的经典活化途径激活→毛细血管损伤→组织缺氧"可能是体液性排斥的重要效应机制。本项目将从体液性排斥中移植肾管周毛细血管浸润细胞的种类、巨噬细胞活化途径、毛细血管损伤机制、缺氧相关因子在体液性排斥中的表达等方面入手，对上述效应机制进行验证，并利用动物模型对T-bet、HIF等关键因子进行干预，从而确定巨噬细胞经典活化途径和缺氧在体液性排斥中的作用。该研究将完善对体液性排斥发病机制的认识，并为体液性排斥的治疗寻找新的靶点。

研究工作按计划顺利进行，项目负责人在国际大环境不利的情况下，取得了一系列成果,并得到了国际同行的认可。资助期间共发表学术论文8篇，其中SCI收录6篇，包括Journal of Immunology Research 1篇, Clinical and Developmental Immunology 3 篇等，两次应邀在Lancet撰文介绍中国器官移植进步，为中国器官移植事业贡献自己的一份力量。学术水平得到国际同行认可，获2015年广东特支计划科技创新领军人才，当选国际肾脏病学会（ISN）青年工作委员会委员（全球共12人，2011-），ISN Mentorship Program导师团成员，2013年当选国际肾脏病学会Task Force委员会委员（全球共9人），并应邀担任Transplantation等三本国际期刊编委，SCI期刊Clinical & Developmental Immunology移植特刊客座主编，在2013年世界肾脏病大会（WCN2013）应邀担任移植专场的分会场主席，并担任青年论文评奖委员会的共同主席。举办四次国际级学术会议“移植肾脏病岭南论坛”，获得业内一致好评。. 主要成果包括：1)利用C3H→BALB/c小鼠皮肤移植预致敏后行肾移植术，建立移植肾体液性排斥模型。并利用该模型发现移植肾内浸润的炎症细胞主要为巨噬细胞和T细胞，其中巨噬细胞主要为M1，证实本课题“巨噬细胞的经典活化途径激活”的推论。2)发现体液性排斥移植肾组织中管周毛细血管扩张和稀疏，并且扩张和稀疏的程度与移植肾内毛细血管炎症程度和T-bet的表达呈明显正相关，揭示体液性排斥中的特征性病理表现。3）在前期研究基础上，进一步证实利用T-bet/GATA3＞1较传统的C4d可大大增加体液性排斥诊断的敏感性，特别是对C4d阴性的体液性排斥具有很好的实用性。4）揭示了BK病毒相关性肾病和急性排斥之间的病理表现差别，为临床上两者的鉴别诊断提供基础。. 另外，在该项目资助期间，培养研究生5名，1名已经毕业，取得硕士学位；4名在读，其中2名博士，2名硕士。