TGF-β诱导产生的适应性调节性T细胞对抗体介导的移植肾排斥的防治作用及其作用机制研究

Antibody mediated rejection (AMR) is the major cause for renal allograft dysfunction. However, the available therapeutic effect is barely satisfactory. B cells, Th1 cells and M1 macrophages are involved in the process of AMR. Adaptive regulatory T cells (iTreg), induced in vitro by TGF-β using naïve T cells, have powerfully immunoregulatory functions including inhibiting B cells, Th1 cells and M1 macrophages activation. We have confirmed that iTreg can attenuate graft injury and improve renal allograft survival in mouse acute AMR model, which strongly suggest iTreg can be a new strategy for AMR. This study will be performed to comprehensively explore the therapeutic effects in acute and chronic mouse renal allograft AMR based on previous research results. The mechanisms of the effect of iTreg for acute and chronic AMR will be further investigated from aspects of cellular immunity, transcription factors, cytokines, antibody production and complement activation. This study will find a new treatment for renal AMR and further improve understandings about the pathogenesis of AMR.

抗体介导的排斥（AMR）是影响移植肾远期存活的首要原因，现有的治疗手段效果尚不理想。B细胞、Th1细胞、M1型巨噬细胞参与了AMR的进程。初始CD4+T细胞在体外利用TGF-β诱导产生的适应性调节性T细胞（iTreg）具有很强的免疫调节功能，对B细胞、Th1细胞、M1型巨噬细胞活化具有很强的抑制作用。我们前期在小鼠急性AMR模型中已经证实，iTreg可以显著减轻移植肾损伤和延长受体的存活，强烈提示iTreg有望成为AMR的防治新策略。本项目将在现有研究基础上，进一步全面观察iTreg对急、慢性AMR的防治效果，并从细胞免疫、转录因子、细胞因子、抗体产生、补体激活等方面入手，深入探索iTreg防治急、慢性AMR的具体机制。该研究将为AMR找到一个治疗新手段，并能完善对AMR发病机制的认识。

抗体介导的排斥（Antibody mediated rejection, AMR）是影响移植肾远期存活的首要原因，现有的治疗手段效果尚不理想。本项目围绕AMR进行深入研究， 取得一系列原创性成果。资助期间共发表SCI学术论文 14 篇，其中高水平论文11篇（IF＞5），包括J Heart Lung Transplant（IF 10.247）1篇、Am J Transplant （IF 8.086）1篇、EBioMedicine（IF 8.143）1篇、Front Immunol（IF 7.561）5 篇；Front Cell Dev Biol（IF 6.684）1篇、Aging (Albany NY)（IF 5.683）1篇、Front Med (Lausanne)（IF 5.091）1篇；相应研究成果申请国内发明专利3项。项目负责人的学术水平得到国内外同行认可，获选2019年中共中央组织部国家"万人计划"科技创新领军人才；同时入选2019年中国科学技术部“创新人才推进计划中青年科技创新人才”；成功举办四次国家级学术会议 “移植肾脏病岭南论坛”，获得业内一致好评。主要研究成果包括：证实了申报书中关于“TGF-β诱导产生的适应性调节性T细胞（iTreg）对抗体介导的移植肾排斥的防治作用”的科学假设；首次利用靶向微泡技术实现了 C4d的无创、定量检测，从而实现 AMR 的无创诊断，在此基础上，利用C4d修饰的负载一氧化氮的微泡实现了大鼠心脏移植术后的急性抗体介导排斥反应的精准治疗；发现了系列中药成分包括：雷公藤甲素，青蒿素和羟化氯喹等分别在移植物血管病、排斥反应和缺血再灌注损伤中的治疗作用；阐明了Toll样受体-9（TLR-9）的敲除可减轻缺血-再灌注损伤后肾小管间质纤维化和 阻断IL-6/IL-6R信号可减轻小鼠心脏移植模型中抗体介导急性排斥反应的机制；在基础研究的同时进行系列临床研究，发现供体来源的线粒体DNA（mtDNA）水平与肾移植术后抗体介导排斥反应相关，同时mtDNA和血浆巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）可用于评估肾移植术后患者预后；提出了了临床上捐献模式的特点和移植肾功能延迟恢复的评价新体系。